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Génétique et développement

dimanche 10 juin 2007, par Robert Paris

Site : Matière et révolution

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Boucles de rétroaction en génétique

René Thomas, spécialiste en circuits de feedback de la génétique, analyse le rôle des boucles de rétroaction en génétique et leur importance dans le processus de différenciation cellulaire. Il débute par quelques considérations d’analyse mathématique qui montrent qu’il y a une analogie entre des boucles de rétroaction interactives et des systèmes d’équations différentielles chaotiques. Rappelons d’abord qu’on a une boucle de rétroaction à chaque fois que part d’un élément une série de réactions qui revient agir sur cet élément. La rétroaction peut être positive ou négative. Cela signifie que l’action en retour peut favoriser la production de cet élément ou au contraire la freiner ou la bloquer.
Rappelons aussi que les équations différentielles sont celles qui relient les quantités et leur vitesse d’évolution ainsi que l’accélération de cette évolution. Les lois sont généralement des équations différentielles de ce type. Celles qui ont trois paramètres sont capables d’engendrer un attracteur chaotique. Cela signifie que les courbes sont feuilletées à l’extrême, chaque courbe se rapprochant infiniment de la suivante. Il en découle que la moindre variation d’un paramètre fait sauter d’une courbe à une autre. En découle aussi que la suite de l’histoire est changée par un tout petit changement. C’est ce que l’on appelle la sensibilité aux conditions initiales. On est en plein dans le chaos déterministe.
Or René Thomas montre que les mêmes conditions qui font que des boucles de rétroaction à trois éléments engendrent des situations de type foyer-col font que l’équation différentielle correspondante mène à un attracteur chaotique. En dynamique, l’expression col signifie qu’une position stationnaire peut être trouvée et conservée un certain temps.
Il peut y avoir un état stationnaire instable produit par des interactions entre des boucles de rétroactions lorsqu’il y a une dynamique chaotique. C’est un point très important.
On en déduit que des lois non-linéaires des gènes qui rétroagissent peuvent produire des structures émergentes.
Rappelons que les gènes sont effectivement rétroactifs et constituent avec les protéines des boucles positives ou négatives qui actionnent, inhibent, accélèrent ou ralentissent la production des protéines par les gènes. C’est ainsi que l’ADN qui, seul, est inactif devient la base de l’activité génétique du vivant.
Le matériel génétique ne doit donc pas être conçu comme porteur à lui seul de la génétique qui est une structure d’auto-organisation des interactions. Chaque gène doit donc être perçu non comme un individu mais comme une boucle de rétroaction qui interagit avec d’autres boucles. Ces diverses boucles peuvent produire des structures stationnaires instables. Ce sont des réseaux de rétroactions couplés. C’est un ordre génétique. On conçoit ainsi que l’ordre génétique n’est pas programmé, inscrit d’avance mais construit par la dynamique des interaction entre boucles de rétroaction des gènes.
L’espèce est conçue génétiquement comme un ordre émergent. Chaque individu construit lui-même cet ordre en explorant les possibilités de la génétique. C’est en interagissant que les boucles de rétroaction des gènes explorent leurs possibilités. Elles n’ont pas de réponse faite d’avance. C’est ce qui explique que la vie soit à la fois sujette à la variation et à la reproduction à l’identique, deux propriétés apparemment diamétralement opposées.

Le hasard et la nécessité en biologie

Aujourd’hui, on sait agir sur les cellules embryonnaires comme sur les gènes du développement et cela nous en apprend énormément sur leur fonctionnement.
On sait maintenant introduire des gènes d’un être vivant sur un autre être vivant. C’est le clonage. Les organismes génétiquement modifiés sont devenus un sujet presque banal. Avec le clonage et l’embryologie moléculaire, la science de l’évolution devient une science expérimentale. On peut en effet expérimenter des changements sur les gènes et savoir quelles modifications ils provoquent sur l’être vivant. Du coup la science de l’évolution n’est plus dépendante des seules comparaisons de fossiles. Faire parler les fossiles a toujours été à la fois passionnant et très frustrant, car ceux-ci sont souvent énigmatiques. Leur message est contradictoire et parfois contestable. Comment savoir si les fossiles reflètent, par leurs différences morphologiques, des différences aussi importantes chez diverses espèces ? Et bien entendu le passé fossilisé ne permet aucune expérimentation !
En 1983, le clonage a permis un tournant décisif dans l’étude des gènes architectes, ceux qui pilotent le développement. On les a appelés des gènes architectes car ils sont porteurs du plan de construction de l’être vivant. On a pu expérimenter la manière dont agissent ces gènes du développement et, en particulier, leur mode hiérarchique de commande de la fabrication de chacun des segments du corps. Grâce au clonage, on est capable de modifier l’être vivant formé, de faire agir des gènes et de savoir comment ils interviennent dans l’ensemble du fonctionnement. Et on peut également examiner s’ils peuvent agir sur d’autres espèces. On n’en est plus seulement au décryptage du génome c’est-à-dire à décomposer chimiquement le gène mais à connaître sa place dans l’ensemble du fonctionnement, dans la cybernétique des gènes. On étudie comment une différence de mode d’organisation au stade du développement produit un individu d’une espèce différente.

L’interprétation de l’évolution des espèces nécessite un autre phénomène, en plus de la sélection naturelle découverte par Darwin : c’est la capacité des systèmes chaotiques à l’auto-organisation, c’est-à-dire un déterminisme fondé sur des processus aléatoires.
Le terme d’auto-organisation souligne qu’une structure a une capacité spontanée à apparaître. La vie est effectivement une question d’organisation spontanée des processus dynamiques du vivant et pas seulement de programme génétique préétabli comme on l’a cru jusqu’à très récemment. La clef de notre fonctionnement ne réside pas seulement dans le contenu chimique du génome mais dans les interactions des gènes entre eux. Ces interactions fonctionnent selon un mode d’organisation, les chaînes de réactions entre molécules établissant spontanément des relations. C’est ce mode d’organisation qui décide si un gène est actif ou inactif. En effet, les gènes, qui sont des portions d’ADN, n’agissent pas n’importe quand pour produire des protéines. Ils le font dans un certain ordre et à un certain moment qui leur est indiqué par d’autres gènes. De plus ils ne s’arrêtent pas non plus d’eux-mêmes. L’activation, tout comme l’arrêt, est due à ce que l’on appelle des rétroactions, c’est-à-dire que le produit de la réaction biochimique peut l’accélérer ou la freiner. Suivant les cas, on parlera de rétroaction positive ou négative. Le mécanisme peut être résumé ainsi : un gène produit une protéine et cette protéine, produite à une certaine concentration, entraîne une réaction laquelle rétroagit sur le gène de départ. L’activité d’un gène peut ainsi être multipliée ou, au contraire, bloquée.
C’est cette suite d’actions et de réactions successives qui constitue le processus et l’organisation de la vie. C’est un véritable organigramme non linéaire avec des rétroactions, des boucles qui sont favorablement activées en fonction de l’activation des boucles voisines. N’est vivant que ce qui entre dans ces cycles sans fin. Aucune vie n’existe sans liaison avec d’autres êtres vivants, sans échange de messages moléculaires permanent. Ces rétroactions peuvent s’autoréguler, c’est-à-dire se coordonner entre elles. Elles peuvent mener à la formation de cycles presque réguliers. Ce sont des oscillateurs, des horloges produites par l’existence d’attracteurs. Mais ces attracteurs ne sont pas périodiques. Les cycles sont adaptatifs et interactifs. Des oscillateurs chimiques de type chaotique sont capables de se structurer, de se synchroniser. Dans ce cas l’ordre n’abolit jamais le désordre et ne mène pas à l’équilibre stable. Une telle structure est décrite par un nombre plus restreint de paramètres. Il obéit donc à une loi, tout en étant fondé sur le désordre et le hasard. Cet état spontanément structuré est capable de produire un nouvel ordre lorsqu’il est amené au delà d’un seuil critique.
La biochimie des macromolécules est bien à la base du vivant, mais la composition chimique de l’ADN, des gènes ou des protéines n’en est pas le point essentiel. Ce qui compte, c’est le mode de fonctionnement, ce sont les relations entre gènes qui sont nécessaires pour que ces gènes s’expriment. Un gène peut en effet très bien être présent, mais silencieux. Il est inactif parce que d’autres cycles voisins ne sont pas encore entrés en activité et qu’ils sont nécessaires, pour lui donner le signal de démarrage. Je ne prends qu’un seul exemple : une maladie génétique qu’un individu a contracté à la naissance peut ne s’exprimer qu’à un certain âge. C’est dû au fait que l’expression du gène ne se réalise que lorsque d’autres cycles sont également activés, des cycles liés à l’horloge du vieillissement.
La compréhension du rôle des gènes a donc été complètement révisée à la suite de recherches récentes. Il n’y a pas longtemps, on croyait que les gènes déterminent directement l’être vivant, chaque gène fixant à lui seul un caractère, un organe, et la composition chimique de l’ADN déterminant le type d’une cellule. Maintenant on sait que la diversification cellulaire n’est pas fondée sur un changement de l’ADN. Les nombreux types de cellules différentes que contient un être vivant ont le même ADN et ce qui les différencie c’est seulement l’ordre d’activation de l’ensemble des gènes. Il s’agit d’un véritable organigramme de réactions qui s’enchaînent.
On croyait qu’il fallait des gènes différents pour produire des animaux de différentes espèces, qu’un singe était un singe parce qu’il avait des gènes de singe et un ours des gènes d’ours. Sur ce plan, le clonage a changé complètement notre point de vue. On s’est aperçu qu’un gène d’ours peut très bien fonctionner sur une fourmi et inversement. Si on inocule un gène qui commande la fabrication d’un oeil de mouche à une mouche drosophile, il lui pousse un oeil supplémentaire. Mais que se passe-t-il si on inocule un gène d’oeil de souris à cette mouche drosophile ? Le premier motif d’étonnement c’est que le gène de souris fonctionne très bien sur une mouche. Mais que va-t-il produire ? Est-ce un oeil de souris, un oeil de mouche ou une bizarrerie ? On pourrait se dire que cela devrait être un oeil de souris puisque le gène vient d’une souris ... En effet, on sait que la souris n’a pas du tout la même structure de l’oeil que la mouche. Eh bien non, c’est un oeil tout à fait normal de mouche qui va apparaître sur la drosophile ! Et l’inverse est vrai également : si on inocule à une grenouille un gène de fourmi, il poussera un oeil de plus et ce sera un oeil de grenouille. On a montré que la commande de fabrication d’un oeil en général est utilisable sur n’importe quel animal capable de faire fonctionner un oeil. On démontre ainsi que ce gène donne seulement l’ordre « fait pousser un oeil » et que cet ordre est commun aux diverses espèces vivantes, ou du moins interchangeable. Des gènes homéotiques, comme celui de l’oeil, sont ceux qui pilotent non seulement la formation d’un organe, mais tout le développement embryonnaire. Nous allons voir au cours de l’exposé que c’est justement sur les gènes homéotiques qu’ont été faites les découvertes récentes les plus révolutionnaires.
C’est au stade embryonnaire que l’on va peut-être réussir à comprendre la capacité d’évolution de la vie. La phylogénie, c’est-à-dire l’étude des filiations et de la formation des grands groupes hiérarchisés et emboîtés : phylum, embranchement, classe, ordre, famille, genre, espèce, cette arborescence n’est plus séparable de l’ontogénie, c’est-à-dire de la formation d’un individu pilotée par la génétique du développement. En effet, au niveau de l’embryon, niveau où les diverses espèces sont les plus proches les unes des autres, on a peut-être trouvé pour la première fois un mécanisme génétique qui permettrait à la fois de trouver le point commun des espèces vivantes, des changements d’espèces et une interaction avec le milieu. La découverte de la structure du fonctionnement des gènes homéotiques, ces gènes qui déterminent le plan du corps lors de sa fabrication embryonnaire est une véritable révolution dans la compréhension de la génétique. Leur intervention détermine le rythme d’une série d’actions enchaînées qui est fondamentale puisqu’elle décide de l’ordre dans lequel sont fabriquées les différentes parties du corps dans l’embryon. Ces gènes contrôlent en particulier l’ordre de formation des différents segments de tous les êtres segmentés.
Le processus est le même pour produire un oeil que pour fabriquer un thorax, une patte ou une antenne, c’est la hiérarchie d’interconnexion des gènes du développement qui intervient. Il y a trois niveaux : le gène qui donne l’ordre de produire l’organe, celui qui indique le plan de fabrication de l’organe, celui qui le fabrique. Et cette organisation est hiérarchique. Le gène régulateur décide qu’un oeil va être produit et sur quelle zone. Il commande un ensemble de gènes architectes qui donnent le plan de fabrication. Ceux-ci commandent une série de gènes ouvriers qui produisent l’organe.
Ce mécanisme a des conséquences très importantes pour la compréhension de l’évolution. En particulier, il rend possible un changement génétique brutal, inconcevable jusque là. Avec deux ou trois variations sur des gènes de régulation qui contrôlent le fonctionnement de milliers de gènes de structure, on réalise une modification globale d’un être vivant, de son mode de vie et de sa morphologie. On pensait qu’il fallait des milliers de toutes petites mutations sur des gènes de structure pour produire un tel changement qui ne pouvait être effectif que sur des centaines de millions d’années.
Cette recherche a également permis une découverte fondamentale : il y a une base commune à tous les gènes homéotiques, partie commune de l’ADN appelée l’homéoboite (homéobox en anglais, ou hox). L’homéoboite, trouvée notamment par le chercheur suisse Walter Ghering, est d’une importance considérable pour la génétique et l’évolution. C’est probablement une découverte aussi fondamentale que celle de la sélection naturelle par Darwin, de l’hérédité par Mendel, des mutations génétiques par Morgan et enfin de la molécule d’ADN par Crick et Watson. Elle permet de comprendre l’origine commune de tous les êtres vivants et leur capacité à passer d’une espèce à une autre. Elle explique aussi pourquoi des gènes d’une espèce peuvent agir sur d’autres espèces car elles agissent sur l’homéoboite.
Les gènes qui pilotent le développement se sont révélés les mêmes pour tous les êtres pluricellulaires et leur relation avec les différents segments du corps sont également les mêmes. Chaque gène homéotique a ses homologues chez d’autres espèces, homologue ressemblant, ayant le même type d’action et capable d’être remplacé l’un par l’autre. Dans cette expérience, on remplace le gène eyeless de la mouche par le gène pax-6 de la souris et le résultat est le même : la production d’un oeil de mouche. Les gènes qui gouvernent la division cellulaire, appelés les synthagmes, se sont également avérés être presque les mêmes chez la levure et chez l’homme.
Les protéines, elles aussi, ont assez peu de différences d’une espèce à une autre. On constate ainsi que des protéines régulatrices d’un être vivant peuvent fonctionner chez les autres êtres vivants. L’homéodomaine est la partie commune des protéines liées aux gènes homéotiques qui est probablement ce qui nous reste de l’origine commune des êtres vivants. La comparaison entre une protéine de mouche et une protéine de levure du boulanger permet une comparaison dans l’homéodomaine, cette partie commune aux protéines du développement. Le lien entre homéodomaine de l’ADN et l’homéoboite des protéines montre combien le fait de trouver des éléments génétiques communs dans le fonctionnement de la mouche et de la levure du boulanger, et même toute une zone commune qui pilote le développement, est extraordinaire. L’origine commune du vivant est désormais visible et se retrouve au niveau de toute la biologie moléculaire, des gènes comme des protéines.
La biologie moléculaire n’a donc fait que rapprocher des espèces qui ont des différences morphologiques et comportementales considérables et de rappeler qu’elles appartiennent toutes à un seul et même phénomène qui n’est apparu qu’une fois : la vie. Tous les êtres vivants ont presque les mêmes protéines de structure qui se sont révélées, en plus, être les régulateurs de la multiplication cellulaire. La fameuse double hélice est une suite de bases A, G, C, T, reliant les deux brins de l’ADN et fondant un véritable alphabet dont les lettres sont formées de trois bases, soit un codon. Chaque codon permet de fabriquer un acide aminé spécifique. Par exemple le codon GCA correspond à l’acide aminé alanine. Cela signifie que les lettres et les mots de l’ADN sont transformés en lettres et en mots du langage des protéines. Cet échange d’information entre ADN et protéines, qui est le processus basique de la vie, est également le même pour tous les êtres vivants.
Il en va de même pour les enzymes, molécules fondamentales pour la catalyse des réactions. L’enzyme triose phosphate isomerase fait le même travail chez l’homme et chez la bactérie E.coli et a des séquences de gènes à 46 % identique chez ces deux êtres vivants, distants en termes d’évolution de milliards d’années. L’histone est une protéine qui n’a changé que de 1% si on compare celle des vaches à celle de petits pois, soit en 1,2 milliards d’années d’évolution.
Dans sa conférence inaugurale de l’ « Université de tous les savoirs » organisée à l’occasion de l’entrée dans l’an 2000, François Jacob déclarait : « une surprise a été de découvrir à quel point les molécules sont conservées au cours de l’évolution. Pas seulement les protéines de structure comme les hémoglobines, pas seulement les enzymes comme la pepsine mais aussi les protéines de régulation qui dirigent par exemple le développement de l’embryon et déterminent la forme de l’animal. » Toutes les espèces vivantes, aussi apparemment diverses dans leur morphologie, leur fonctionnement et leur mode de vie, ont la même origine et ne sont que des produits de divers changements d’une même forme d’organisation de la matière, la vie. Toutes les structures biochimiques de base sont presque les mêmes pour les êtres vivants, tout juste bricolées différemment et ce qui est justement une modification du mode d’organisation. Comme le disait François Jacob dans sa conférence : « ce qui distingue un papillon d’un lion, une poule d’une mouche, c’est moins une différence dans les constituants chimiques que dans l’organisation et la distribution de ces constituants. Ce qui les rend différents c’est plus un changement dans le temps d’expression et dans la quantité relative des différents produits des gènes au cours du développement de l’embryon que les petites différences observées dans la structure de ces produits. »
Puisque chimiquement les constituants de la génétique sont très proches d’une espèce à une autre et sont interchangeables, d’où vient donc la prodigieuse diversité morphologique et physiologique du vivant ? Si l’animal qui vole a des ailes, ce n’est pas parce qu’il a des gènes d’aile alors que nous aurions des gènes de patte. La raison en est simple : ces gènes sont les mêmes. Le caractère historique de la vie sera donc à chercher ailleurs, dans le type de dynamique du vivant. On va désormais chercher cette différenciation plutôt dans le fonctionnement des gènes entre eux que dans le déchiffrage du génome, et c’est là un changement considérable de perspective.
Ce qui fait de nous un mammifère plutôt qu’un insecte ne serait pas tant des différences de matériel génétique que des différences de structuration, c’est-à-dire d’ordre des interconnexions des réactions biochimiques de ces gènes. Dans le processus vivant, il y a en effet une multitude de rétroactions des gènes entre eux. On appelle rétroaction, des réactions successives où les produits de la réaction relancent celle-ci ou, au contraire, la bloquent. C’est ce phénomène de boucle de rétroaction qui détermine à quel moment dans l’ensemble du processus le gène entrera en action, pendant combien de temps et quel gène il activera ou inhibera ensuite. Ce qui compte pour l’action du gène n’est pas seulement son contenu biochimique mais son expression, c’est-à-dire s’il est activé ou inhibé par la rétroaction d’autres gènes. Et c’est aussi quel gène il active ou inhibe lui aussi. Le gène ne peut plus être considéré isolément mais comme un élément d’une structure. C’est l’environnement qui dit à un gène quand il doit commencer à produire des protéines et quand il doit s’arrêter. Ce sont des rétroactions entre gènes, via les protéines, qui transmettent l’information. Les protéines ne sont pas simplement des produits passifs des gènes ; elles ont une capacité enzymatique, c’est-à-dire qu’elles sont indispensables à l’accélération de certaines réactions biochimiques précises.
Les gènes n’agissent pas indépendamment, mais de concert avec des gènes maîtres ; on devrait dire des gènes chefs d’orchestre. Mais c’est un curieux concert puisqu’ils ne connaissent pas la symphonie. Ils n’ont pas la partition et même, on peut dire que celle-ci n’est pas écrite par avance. Chaque gène joue un bout musical mais c’est sur place qu’il apprend à quel moment il entre en action. C’est son voisin qui lui dit : « à toi de jouer ». Le moment n’est pas fixe et dépend du désordre des messages entre molécules. La signification de l’action du gène est elle-même définie par les autres gènes en action et pas par un gène seul. La manière de jouer n’est donc jamais entièrement identique et pourtant ça marche car cela s’ordonne par interaction. C’est au niveau de l’organisation des séries de réactions biochimiques, de leur ordre et de leur rythme, que l’on a été amenés à appeler horloge biochimique, que résiderait la différence essentielle entre les espèces. Et ce ne serait pas un ordre figé, une horloge périodique, mais un ordre émergent dont le cycle est produit à chaque fois par la synchronisation des rythmes issus des réactions biochimiques. C’est un ordre fondé sur le désordre parce que les manières qu’ont les molécules d’entrer en contact puis de se séparer sont multiples et aléatoires. C’est l’organisation collective spontanée des messages chimiques des cellules entre elles, aussi bien que des rétroactions des gènes entre eux, qui détermine le fonctionnement d’un être vivant.
La fabrication d’un individu fonctionne selon le même type de cybernétique des relations biochimiques, mais réalisée au niveau de l’embryon. Elle détermine le type d’individu qui va être produit. Cela signifie que le contenu biochimique du même ADN permet de produire d’autres êtres vivants, à condition de changer la succession des gènes activés, la durée et le moment où ils sont stimulés. Il y a un organigramme des cycles d’interactions des gènes mais cette organisation n’est pas acquise définitivement : elle se construit à chaque fois spontanément sur la base de contacts moléculaires aléatoires. Si elle donne à peu près le même résultat à chaque fois, c’est que des processus sont là pour guider et contraindre ce hasard.
Mais pourquoi parler de hasard dans le fonctionnement génétique ? Il semble pourtant que l’ADN ne doive rien au hasard et que, sauf erreur, il se copie identiquement dans le messager (l’ARNm) et détermine ainsi exactement le produit. Les gènes sont en effet alignés sur le filament d’ADN et leur action se produit dans l’ordre chronologique correspondant à l’ordre où ils se présentent sur le filament. En fait, le mécanisme est différent. Et d’abord, les gènes qui figurent sur le filament n’interviennent pas nécessairement car, pour être actifs, ils doivent être activés par d’autres gènes précédents. Ils ne décident pas eux-mêmes ni de leur mise en activité, ni de son intensité ni de son moment de déclenchement, ni de sa fin. D’autre part, les segments d’ADN ne sont pas en majorité des gènes, c’est-à-dire des producteurs de protéines. La plupart des segments de l’ADN ont d’autres rôles et notamment celui d’activer et de désactiver ces gènes. Cela est très important puisque sinon un gène ne commencerait pas à produire les protéines spécifiques qu’il est censé produire mais aussi qu’une fois activé, il ne s’arrêterait pas d’en produire. Ce sont les protéines produites par le gène ou d’autres gènes qui vont envoyer ces messages de DEBUT et de FIN au gène. Et, sans la rétroaction de ces protéines, l’ADN serait incapable d’orienter son propre fonctionnement. C’est comme un livre qui n’existerait que s’il est lu et qui s’écrirait au fur et à mesure qu’il est lu, en fonction du lecteur. Or quand on lit une page, on sait que l’œil ne se contente pas de suivre les mots ligne après ligne, mais saute puis revient d’avant en arrière. La lecture de l’ADN n’est pas non plus un phénomène linéaire. Les interactions des gènes passent par une cascade de réactions biochimiques fondées sur les protéines et qui se produisent en grande partie au hasard. Ce n’est pas un programme écrit mais un processus. C’est une histoire dans laquelle le chemin est toujours différent, même si des contraintes permettent que le résultat soit semblable le plus souvent. Il existe des processus servant à éliminer des produits inadéquats qui sont continuellement formés, et pas seulement de manière accidentelle. Cette similitude du résultat, c’est-à-dire de l’individu au sein de l’espèce, ne doit pas laisser croire qu’il s’agit d’un simple mécanisme de copie comme le laisse entendre le terme de reproduction. La vie n’est pas un mécanisme de photocopie. La diversité du processus par lequel a lieu la reproduction provient de la manière aléatoire dont les protéines se plient et se replient. En effet, la forme qu’elles prennent dans l’espace détermine les molécules auxquelles elles peuvent se lier. Cette thèse consiste donc à dire que la vie est un processus d’agitation qui n’est jamais stabilisé mais qui est fréquemment canalisé par des contraintes de fonctionnement.
Le code génétique ne se comporte pas comme une partition musicale, comme un programme génétique qu’il suffit d’appliquer, du type programme informatique. Ou alors ce serait comme une partition avec des bifurcations possibles à chaque groupe de notes dans laquelle on pourrait d’un seul coup passer d’un morceau de Beethoven à du Ravel ou à du Bach ! En fait, contrairement à ce que l’on pensait, l’ADN n’est pas un pilote qui sait d’avance où il va, ni un chef d’orchestre qui décide au coup par coup. Il n’y a aucun pilotage finaliste c’est-à-dire aucune action en vue d’un but à atteindre fixé. C’est la succession des réactions au hasard qui s’auto-organise.
Ce qui amène ce hasard à s’organiser de lui-même, c’est principalement la capacité spontanée des protéines à reconnaître spécifiquement les molécules sur lesquelles elles peuvent se fixer. La fixation est lâche, rapidement dénouée et la protéine peut ainsi changer très vite de contacts, de forme et d’orientation. Le lien est fondé sur la proximité de surface des molécules en trois dimensions.
C’est également un contact volumique dans une zone bien précise (de type clef/serrure), qui permet à une enzyme de catalyser la réaction, c’est-à-dire d’en réguler la vitesse. Les différences de vitesse de réaction sont déterminantes car elles règlent l’ensemble de l’évolution temporelle. Le rôle enzymatique des protéines est donc déterminant. Les contacts entre protéines et gènes se font par des liaisons non-covalentes c’est-à-dire peu coûteuses en énergie, par rapport à des réactions chimiques classiques, dites covalentes parce qu’elles nécessitent la mise en commun d’électrons de la couche extérieure de l’atome ou électrons de valence.
Les liaisons qui interviennent en biochimie sont lâches et capables de se dénouer à grande vitesse et facilement. Ce ballet des protéines permet au fonctionnement de la vie d’être efficace, précis et rapide. C’est de l’épigénétique plus que de la génétique, car la reconnaissance des formes et les contacts de surface sont plus importants que les substrats chimiques. C’est donc le fonctionnement génétique d’ensemble plus que la composition chimique des gènes, qui changerait d’une espèce à une autre.
Du coup, le passage apparemment infranchissable entre les espèces ne le serait plus, puisque c’est presque à partir du même matériel biochimique que l’on passerait d’un animal à un autre. Il suffit qu’un phénomène brutal fasse sauter le verrou qui empêche la diversité de s’exprimer. Si l’évolution est un changement de l’ordre hiérarchique de l’action des gènes au moment de la fabrication de l’individu, il suffit d’un ou deux changements sur un gène régulateur du développement pour causer une modification morphologique radicale. En effet, un gène régulateur pilote une quantité d’autres gènes et du coup peut produire des modifications d’espèces. En temps normal, cette variation ne se produit pas car elle est inhibée par des protéines de protection. C’est seulement en cas de choc que ce garde-fou est levé, ouvrant la voie à de multiples variations possibles de l’expression des gènes. En somme, je suis en train de vous dire qu’un ou deux petits changements d’horloge de la fabrication d’un singe suffisent à produire un homme. C’est effectivement un choc pour nous qui nous croyons toujours si différents, si supérieurs bien sûr !
L’apparente fixité de l’espèce ne serait qu’un gel des potentialités. La diversité qui existerait toujours au sein du matériel génétique serait seulement gelée momentanément et susceptible d’être réveillée par un réchauffement suffisamment brutal. Ce parallèle avec le processus de gel/réchauffement de l’eau, du passage de l’état solide à l’état liquide n’est pas fait par hasard car il s’agit là aussi d’un saut qualitatif. Une bouffée de biodiversité serait un processus du même type que le changement d’état de la matière inerte, un phénomène critique avec seuil et saut d’un état à un autre. On connaît bien ce type de situations dans lesquelles une petite perturbation peut entraîner un changement d’ordre et qui, pourtant, peuvent perdurer très longtemps pour peu que le processus maintienne les conditions juste en dessous de ce seuil critique.
La dialectique hasard/nécessité du vivant serait du même type que la transformation gaz/liquide ou liquide/solide ou encore aimantation/désaimantation. Ce serait un phénomène du type transition désordre/ordre, ou chaos/antichaos pour reprendre le terme de Stuart Kauffman. Dans de tels phénomènes que l’on appelle critiques, une petite modification d’un facteur peut suffire à entraîner un saut brutal de l’évolution. Cela est dû au fait que lorsque l’on s’approche d’un seuil critique, toutes les échelles où se produit le phénomène interagissent et causent un saut qualitatif, une modification de structure à grande échelle. Cependant les structures de la vie se maintiennent malgré les fluctuations du milieu intérieur et extérieur. On a montré en effet que, dans les phénomènes critiques, la rapidité de la transmission de l’information est le critère de la conservation des structures. Une structure peut être durable si elle est capable de se transformer pour s’adapter à l’agitation de l’environnement. Cela explique que le fonctionnement obéisse fréquemment à des structures fractales qui sont très rapides en termes de communication de l’information. Je rappelle qu’une fractale est une structure qui existe à plusieurs échelles et qui est similaire aux divers niveaux où on la rencontre. On la trouve souvent dans la nature car c’est la structure qui réalise la plus grande surface dans un volume fixé. Cette remarque peut se généraliser en disant que c’est la structure qui permet de satisfaire une contrainte à une échelle, et le maximum de souplesse à une autre. La formation de telles structures est donc favorisée spontanément sans qu’il soit nécessaire d’en indiquer la commande et la forme par avance. Ces structures maintiennent leur forme globale jusqu’à ce que les fluctuations franchissent un seuil où le changement a lieu brutalement.
L’auto-organisation signifie que le chaos est capable d’augmenter de niveau de structuration, en fondant des groupes et des associations ou des groupes de groupes et ainsi de suite et cela spontanément, c’est-à-dire sans action extérieure. Des processus au hasard s’ordonnent d’eux-mêmes, se hiérarchisent, constituent des organigrammes stables ou, du moins, durables. Des fonctions nouvelles, des organes nouveaux peuvent apparaître, des êtres vivants peuvent coopérer, s’associer, créer des co-évolutions, sans qu’il y ait besoin d’un donneur d’ordre ni d’une finalité qui pousse et oriente cette évolution. La coopération touche tous les niveaux du vivant depuis les coopérations entre espèces jusqu’aux coopérations entre cellules. Ainsi la formation de la cellule eucaryote avec un noyau cellulaire est issue de la coopération entre deux cellules, de même que la formation des mitochondries et des chloroplastes qui sont des organes spécialisés de la cellule ont été le produit de l’introduction d’êtres vivants au sein de celle-ci. Inversement, la spécialisation est également un mécanisme interne du vivant.
C’est une vision très différente de celle qui était diffusée encore récemment. Le réductionnisme génétique précédent considérait que les gènes nous déterminent complètement, au point que certains courants poussant jusqu’au bout la thèse des néo-darwiniens, comme la sociobiologie, ont été jusqu’à chercher dans les gènes l’explication des phénomènes sociaux et y ont trouvé une justification du racisme ou de l’inégalité sociale. Ils se sont servis des notions de « lutte pour la vie » et de « maintien des plus aptes », de celle de progrès de l’évolution, pour expliquer que les plus pauvres sont les moins aptes et les racistes pour prétendre que l’homme noir serait plus proche du primate alors que l’homme blanc serait l’aboutissement de l’évolution ! A l’inverse, la théorie du chaos s’oppose à la notion de supériorité entre les étapes de l’évolution car elle contredit que l’évolution obéisse à un progrès. Elle souligne que la diversité existe de manière potentielle au sein du matériel génétique et montre l’importance des processus et de l’histoire par rapport à la seule composition chimique des molécules.

Biologie du vivant : le figé crée la variété

La manière dont on conçoit les modifications génétiques a considérablement changé. On croyait l’ADN fixé d’avance ce qui signifiait que l’individu était prédéterminé au sein d’une espèce, indépendamment du fonctionnement individuel de son développement embryonnaire. On sait maintenant que ce qui compte n’est pas seulement le contenu biochimique d’une portion de l’ADN, mais surtout le processus qui enclenche l’expression des gènes. L’ADN a un fonctionnement très souple, capable de nombreuses modifications. Ces souplesses proviennent à la fois de ces gènes qui peuvent être activés ou inhibés et aussi de bouts de l’ADN qui ne sont pas des gènes, mais sont introduits au sein du code génétique de manière répétitive et sont capables, en se déplaçant au sein du message, d’entraîner des variations possibles des ordres et des protéines produites, ce qui modifie la régularité et la fonctionnalité des gènes. Avec le même ADN, on peut avoir des changements radicaux si des segments du message ne sont activées que par moment ou sont inhibées. Cela change la vision des changements possibles car on ne croyait possibles et viables que de toutes petites mutations du capital génétique.

Rappelons l’apport important du généticien François Jacob avec les premières découvertes sur le mode d’organisation des gènes entre eux par des rétroactions, avec la notion de gène régulateur (répresseur ou activateur). Il avance l’idée d’une cybernétique spontanée du matériel génétique et celle du bricolage de l’évolution opposée à celle, conventionnelle, du progrès évolutif par adaptation. C’est une véritable révolution conceptuelle qu’il a pressentie. Ces idées sont reprises aujourd’hui. Cette fois elles ne se fondent pas seulement sur des études en paléontologie, mais sur des découvertes très importantes en génétique, en particulier sur les cellules embryonnaires et sur le mode de fonctionnement des gènes du développement. C’est grâce aux travaux d’Edward Lewis, puis plus récemment de Walter Ghering que l’on a pu étudier le fonctionnement des gènes homéotiques, ces gènes qui pilotent le développement, c’est-à-dire la formation d’un organisme, de la première cellule à l’embryon, puis du foetus à l’être formé. Les changements d’espèces correspondants à des modifications du rythme des phases de croissance, ou hétérochromies, sont dus à des mutations sur ces gènes homéotiques. Une des découvertes fondamentales de ces chercheurs est celle des gènes de régulation, qui pilotent des milliers de gènes et contrôlent du coup tout le fonctionnement de l’être vivant. C’est un point fondamental pour la question de l’évolution, car ces gènes ne pilotent pas simplement un caractère ou un organe mais une quantité de caractères. Ils pilotent de manière organisée un grand nombre de gènes de structure. Un changement sur un gène de régulation peut entraîner une modification d’ensemble de l’être vivant. On peut parler là de révolution génétique, par opposition à la thèse de l’évolution génétique graduelle, selon laquelle les sauts à grande échelle seraient une somme de changements à petite échelle. Cela apporte de l’eau au moulin de la thèse de Gould selon laquelle, je le cite : « la spéciation se ferait en quelques centaines ou milliers d’années soit une microseconde en temps géologiques » (thèse qu’il expose notamment dans son ouvrage « Darwin ou les grandes énigmes de la vie »). Gould a ainsi dissocié l’évolution au sein de l’espèce fondée sur des micromutations et l’évolution passant d’une espèce à une autre qui est une macromutation appelée spéciation et qui est une discontinuité. La spéciation serait en effet fondée sur un saut du fonctionnement génétique concernant à la fois des centaines ou des milliers de gènes dont le fonctionnement serait perturbé par un ou deux remaniements des gènes de régulation.
Il faut également citer un travail très récent, celui de Suzanne Rutherford et Susan Lindquist, qui a permis de comprendre comment le milieu pouvait entraîner des explosions de biodiversité. En effet, le même matériel génétique a de nombreuses potentialités, mais une seule est exprimée du fait que des protéines de protection empêchent cette diversité de s’exprimer. En cas de choc thermique, le stress agit sur ces protéines dites chaperon et la barrière est levée. Le milieu agit donc directement sur l’évolution, pour la favoriser, mais cette action ne va pas dans le sens d’une modification visant à répondre au changement du milieu ni d’une adaptation. Ce qui se réalise n’est pas une modification qui permet de mieux vivre dans le nouvel environnement mais une variation qui était déjà incluse dans les potentialités du matériel génétique. Le changement brutal n’a fait que les libérer. Ces deux chercheuses ont montré que, contrairement aux apparences, l’espèce est une forme régulière mais instable et susceptible d’importantes modifications brutales et pas seulement de toutes petites modifications insensibles.
En somme, on en vient à l’idée que la diversité est en nous, même si elle est contrôlée. Elle ne s’exprime que dans des circonstances de crise provoquées par le stress et causées par une action brutale de l’environnement. Cela signifie que le même capital génétique permettrait de nombreuses variations qui ne se réalisent pas en temps normal et que seul un stress intense permet d’exprimer. C’est quand même assez rassurant de savoir que la grenouille ou la souris ou toute autre bête qui dort en nous ne devrait pas apparaître !
En ce qui concerne l’évolution, ce processus est très différent d’une variation régulière et continue. Les contraintes causeraient une certaine durabilité, sur des centaines de millions d’années et dans des circonstances particulières, la diversité exploserait en quelques centaines de milliers d’années, ce qui est relativement court.

Fonctionnement hiérarchisé et non-linéaire des gènes

Cherchons maintenant où sont les fractales du fonctionnement génétique. On a montré précédemment que les fractales permettent une régulation de la transmission d’énergie ou d’information. On les trouve donc dans les mécanismes d’homéostasie. L’homéostasie est le processus qui permet au corps d’être maintenu à un niveau à peu près stable, ou presque cyclique, en termes de température, de pression ou de concentration de produits chimiques. Elle se réalise par des régulations internes fondées sur une cybernétique des rétroactions et des synchronisations de rythmes, c’est-à-dire par des mécanismes chaotiques qui sont des boucles de rétroaction. Eh bien, pour les processus génétiques et moléculaires, il y a également une homéostasie c’est-à-dire un mécanisme de régulation qui contrôle les variations d’expression des gènes. Pour un gène, s’exprimer signifie synthétiser des protéines. Les gènes n’agissent pas tout le temps mais à un moment qui leur est indiqué par d’autres gènes qui les pilotent, des gènes qui les excitent ou les inhibent et aussi des gènes qui augmentent ou diminuent leur activité. Ce sont des horloges internes moléculaires. Par exemple, la sécrétion des hormones est pulsatile et rythmique. C’est une autorégulation de ces gènes par leur produit qui induit ses variations. L’interaction des protéines constitue un pacemaker, c’est-à-dire un batteur de rythme, avec alternance de chaos et d’un double rythme et avec la présence d’un attracteur étrange.
L’image de la génétique qui en résulte est très différente de celle qui a dominé dans les débuts de la génétique moléculaire où le réductionnisme triomphait. Comme l’explique Stephen Jay Gould dans « Un hérisson dans la tempête » : « La découverte par Watson et Crick de la double hélice de l’ADN a été une incontestable révolution mais la conception linéaire qui en résulte selon laquelle l’ADN produit l’ARN qui produit les protéines dans une relation à sens unique a été détrônée par une nouvelle révolution de la génétique dans laquelle le génome n’est pas un ensemble inerte de perles enfilées à la suite les unes des autres. Le génome est au contraire fluide et mobile. Il ne cesse de se modifier qualitativement et quantitativement et comprend un grand nombre de systèmes hiérarchisés de régulation et de contrôle. Les gènes se composent d’éléments détachables et une nouvelle donne de leurs segments peut produire des combinaisons nouvelles. Certains gènes peuvent s’exciser eux-mêmes d’un chromosome et se porter à d’autres endroits du génome. Ce déplacement est appelé une transposition. Quand ces éléments transposables sont des gènes qui jouent un rôle régulateur qui active ou désactive un certain nombre de gènes voisins, leur déplacement vers d’autres zones peut avoir un effet déterminant sur le contrôle du développement et sur sa programmation dans le temps. » Nous en parlerons à propos des hétérochronies ou modification des régulations des horloges du développement. On conçoit aujourd’hui de multiples moyens pour modifier le message génétique que l’on croyait stable, les voies pour constituer une hybridation de l’ADN : le messager peut devenir le deuxième brin d’un ADN.
C’est en 1950 que la généticienne Barbara Mac Clintock, a découvert les premiers éléments transposables du génome en étudiant les grains de maïs, mais sa découverte a été longtemps rejetée. Elle est aussi la première à avoir suggéré qu’il pouvait y avoir interaction entre le code génétique et le produit du code, c’est-à-dire les protéines, ce qui était complètement en contradiction avec le dogme dominant.
Les gènes que les cellules utilisent pour ordonner la synthése des protéines constituent moins de 20% de l’ADN. 98 % du génome est formé de séquences régulatrices et non codantes, c’est-à-dire qui ne sont pas des gènes et ne produisent pas de protéines. D’un point de vue néo-darwinien classique cette quantité de matériel génétique inutile ou inactif ne devrait pas exister. En fait, une partie des séquences restantes sert à activer ou inhiber ces gènes ; ce sont des gènes dits commutateurs qui permettent à d’autres gènes d’exprimer leur fonction. Contrairement à ce que l’on croyait, le reste du filament n’est pas constitué de séquences inutiles mais d’éléments qui donnent au code sa variabilité et sa fonctionnalité. Cela casse le dogme de l’immuabilité du génome. D’autre part, il y a une grande mobilité de l’ADN due à des séquences capables de changer de place : les transposons.
La redondance dans l’ADN, avec de nombreuses séquences non codantes qui se répètent appelées des satellites, fournit la flexibilité nécessaire aux grands changements. Ces séquences peuvent facilement changer de position, elles sont transposables et représentent plus de 10% du génome. Leur rôle n’est pas tant dans leur message mais dans leur position. Le rapport entre ces éléments transposables, les introns, et le codage des protéines est le suivant : en changeant de place dans le code génétique elles modifient le message transposé sous forme de codons c’est-à-dire par groupe de trois bases. Les déplacements de parties transposables du message peuvent modifier la régulation des gènes ou entraîner des remaniements chromosomiques.
Quel est le rapport entre cette souplesse due aux déplacements d’introns et la dynamique fractale ? Une étude réalisée en 1994 par Golberger et Hausdorff, montre le rôle des petits éléments transposables qui introduisent des fluctuations du type chaos fractal. Le graphique indique le déplacement d’un nucléotide au sein de l’ADN, déplacement dû au mouvement des introns. Comme on le constate, la macromolécule de la vie est bien une fractale avec auto-similarité à plusieurs échelles.
De plus, contrairement là aussi à ce que l’on croyait, on a découvert l’existence de protéines qui interagissent avec les gènes homéotiques, c’est-à-dire directement sur l’ADN. Enfin une protéine peut avoir diverses fonctions suivant la manière dont le filament d’ADN est replié. Cela signifie que peu de protéines régulatrices, donc peu de gènes du développement, suffisent à réguler de nombreuses fonctions.
Les mécanismes de régulation des gènes homéotiques interviennent dans les trois dimensions de l’espace. Expliquons l’importance de la forme des protéines, également en trois dimensions. En effet, les molécules auxquelles elles peuvent se lier pour jouer le rôle d’enzyme des réactions sont celles qui ont une forme volumique où la protéine s’emboîte exactement. Or, on constate que les protéines ont une surface fractale, propriété démontrée par Michelle Lewis et exposée dans un numéro du magazine américain « Science » datant de 1985.
Ce phénomène est épigénétique c’est-à-dire en surface du génétique. Cela signifie que ce qui compte n’est pas seulement le contenu chimique des gènes mais la forme des macromolécules. On se trouve en présence d’une cascade d’interactions entre différenciation et forme : une différenciation entraîne une modification de la forme qui produit une nouvelle différenciation, etc... C’est un contrôle épigénétique du développement. Cette interaction avec influence de la forme est une régulation topo-biologique, comme le dit Edelman. On est très loin de l’idée de programmation du type ordinateur qui avait été utilisée pour représenter l’ADN. Un programme informatique est quelque chose de figé et qui n’évolue pas. Le processus est programmé parce qu’il agit sous la dépendance de gènes. Pourtant il est fondé sur un processus aléatoire à un niveau différent, celui des interactions cellulaires et moléculaires. Avec la diversification, le même ADN, le même programme génétique peut produire des cellules diverses suivant les messages reçus des autres cellules. Donc l’histoire suivie par les cellules n’est pas strictement déterminée par les gènes. Il s’agit d’un déterminisme fondé sur le hasard.
La meilleure preuve que le processus n’est pas figé est la diversification cellulaire à partir du même bagage génétique. Différentes combinaisons des mêmes gènes fabriquent différentes sortes de cellules. Comment les cellules savent-elles de quel type elles doivent être suivant leur place dans le corps ? Comment le développement parvient-il à donner une boussole au processus de diversification cellulaire, à lui dire comment distinguer l’avant de l’arrière, la gauche de la droite, ou le haut du bas ?
La mise en place des grands axes du corps (polarité avant/arrière, ventrale/dorsale, symétrie et asymétrie droite/gauche) est sous la dépendance de produits dont le mode d’intervention dans le développement se ferait selon les lois de diffusion oscillante, du même type que la réaction chimique de rétroaction appelée BZ. Cette diffusion possède des effets de seuil qui sont discrets, c’est-à-dire que c’est une succession de points sans continuité entre eux. On arrive là au modèle de Turing. Ce dernier, dans un article fondamental, démontrait en 1952 les bases chimiques de la morphogenèse. Quelques produits activateurs et inhibiteurs peuvent produire des différences de concentration dans l’espace. C’est un système de concentration/diffusion. Cette thèse fait intervenir des événements du type bifurcation au sein d’un système auto-organisé. Une diversification va se produire et s’organiser collectivement par zones. Ces structures spatiales sont appelées des structures de Turing. Ce modèle mathématique explique notamment les différentes sortes de motifs des pelages d’animaux.
Les mécanismes dont nous venons de donner des exemples permettent de concevoir de quelle manière des réactions chimiques servent de régulateur à l’orientation des formes. La conception figée d’un programme génétique qui ne pouvait qu’être lu est abandonnée pour une conception dynamique de la relation entre le texte de l’ADN et les molécules qui en sont les lecteurs. Loin d’être figé, l’ADN a la capacité de se transformer et même de s’enrichir. Par exemple deux molécules d’ADN peuvent se conjuguer. La conjugaison est une fonction qui existe en permanence au sein du matériel génétique et peut être activée ou inhibée.
Le rôle de l’ADN, en tant que programme, se trouve très relativisé au profit de l’épigénétique, impliquant des interactions moléculaires et tissulaires. Cela change l’histoire des tissus, entraîne l’apparition d’une forme, d’une morphogenèse en trois dimensions conçue comme brisure spontanée de symétrie. On appelle brisure de symétrie l’apparition d’une nouvelle dimension dans un phénomène. C’est par exemple le cas dans la segmentation du corps embryonnaire. C’est encore le cas lors de l’apparition des bras puis des doigts qui sont des brisures de symétrie. C’est ce qui explique comment dans la multiplication cellulaire apparemment identique dans toutes les directions, une orientation particulière est donnée à la forme.

Gènes architectes et horloges du développement
L’évolution, une altération des rythmes du vivant

On a longtemps cru qu’il fallait un très grand nombre de mutations élémentaires, lentement accumulées dans le capital génétique, pour obtenir une autre espèce, en particulier pour obtenir un nouveau plan d’organisation. Cependant on a trouvé que ce n’était pas seulement un caractère qui est concerné par un gène mais le plan d’organisation lui-même. Donc certains gènes permettent d’ordonnancer la confection d’un individu, étape par étape. Il s’agit là de la découverte des gènes homéotiques et de l’homéoboite. C’est un mode de fonctionnement qui règle le développement embryonnaire de l’individu et que l’on va retrouver d’abord chez la drosophile puis chez les insectes, enfin chez les mammifères. En effet, que ce soit chez la drosophile (avec les gènes HOM) ou chez la souris (avec les gènes HOX), on trouve une même base, l’homéoboite, qui doit provenir d’une origine commune. C’est au point que l’on a décidé de ne plus utiliser les termes différents Hom et Hox mais le même terme Hox pour désigner l’homéoboite. Un tel gène homéotique donne un ordre des opérations pour la fabrication d’un individu. Dans l’histoire des gènes du développement, tout a commencé en 1894. On a découvert des transformations homéotiques de la mouche drosophile. Le terme d’homéotique vient des mutants homéotiques que l’on a trouvé dans la mouche drosophile avec, par exemple, des pattes à la place des antennes. Homéotique signifie que ce sont des transformations d’une partie du corps à l’image d’une autre partie, d’où la notion d’homologie qui a donné le terme homéotique.
Une drosophile mutante peut recevoir 4 ailes alors que normalement elle n’en possède que deux. On peut voir des antennes à la place des pattes, des yeux à la place des ailes. Cela ne se fait pas au hasard mais par homologie : par exemple on ne peut pas échanger des pattes poussant à la place d’antennes et non des ailes à la place des pattes. Des structures d’apparence très différentes peuvent s’échanger si elles interviennent au même niveau dans le développement de l’individu. Ce qui détermine le moment de formation de l’organe, ce sont les gènes du développement. Ce sont les gènes Hox, dits encore gènes architectes, qui permettent la réalisation du plan d’organisation et donnent au développement ses étapes, son sens.
On retrouve les Hox non seulement chez la souris, la drosophile ou l’homme mais chez tous les pluricellulaires. Il y a correspondance entre chaque gène et une zone du corps. Ces gènes s’expriment successivement suivant leur place dans le cordon ADN correspondent non seulement à l’ordre des zones du corps mais aussi à l’ordre temporel de fabrication de ces zones. Il y a une durée d’expression de chaque gène. Il y a un début et une fin de l’intervention de chaque gène qui est déterminée par l’action d’un gène régulateur. Celui-ci peut activer ou inhiber le gène Hox.
Il reste un problème à résoudre qui est une question d’auto-organisation des systèmes dissipatifs, étudiée comme telle par Alan Turing et Brian Goodwin. Les gènes Hox ne se contentent pas de fabriquer un membre ou un système comme le système urogénital, ils précisent dans quelle direction le membre ou l’organisme doit se développer. C’est Wolpert qui en a donné l’interprétation en développant une idée de Turing dont on a parlé précédemment. C’est un phénomène de disposition spatiale par rapport aux voisins proches, au sein d’un tissu en croissance. C’est ce que Wolpert appelle l’information de position. En effet, ce qui permet de fabriquer un individu c’est que les cellules ne se contentent pas de se multiplier ou de se diversifier : elles connaissent leur position au sein d’un tissu en croissance. Mais comment font-elles pour le savoir, pour organiser l’espace. Et comment les différents organes de l’individu se retrouvent bien à leur place par rapport à l’avant/arrière du corps et par rapport à la symétrie dos/face ? Ce sont les gènes Hox qui assignent une identité spatiale aux cellules embryonnaires le long des différents axes du corps. En coloriant ces zones par des couleurs, bleu, blanche ou rouge, Wolpert arrive à la fameuse image du drapeau français. La forme réalisée est un drapeau tricolore mais ce n’est pas tout à fait le drapeau national bien connu car celui des Hox est doué d’auto-régulation avec des effets de seuil. Au fur et à mesure de la différenciation cellulaire, les cellules vont savoir se grouper en fonction de leur type grâce à des messages inter-cellulaires et cette transformation est irréversible.
Ce phénomène est non seulement spatial mais temporel. En fonction du temps passé à la réalisation de telle ou telle tâche du programme, la tâche suivante sera ou non enclenchée, avancée ou retardée. Donc les gènes Hox expriment un programme, non prévu d’avance, d’auto-organisation spatio-temporel suivant sur la manière dont le processus se réalise à chaque fois. Le fait qu’il en résulte un individu semblable ne provient pas d’un modèle tout fait imité mais du fait que les gènes Hox agissent dans l’ordre de leur position dans l’ADN. Les gènes Hox permettent de concevoir le mode de régulation du développement, c’est-à-dire le lien entre deux niveaux fondamentaux du vivant : le programme génétique et la morphologie des individus. De petites mutations sur les gènes Hox peuvent causer des modifications importantes des horloges du développement, entraînant des changements morphologiques radicaux. Il n’y a pas de liaison linéaire entre génétique et morphologie.
Finalement les gènes Hox ne construisent pas eux-mêmes l’organisme mais donnent aux cellules les propriétés qui leur permettent de le construire. Les gènes du développement ne sont pas un simple programme duplicatif. Un gène va bien lancer la fabrication d’un oeil, mais ce gène est seulement un gène de pilotage de milliers d’autres gènes de structure. Le fonctionnement des gènes du développement est hiérarchisé et il l’est à trois degrés : d’abord les gènes de structure, puis les gènes architectes et enfin les gènes régulateurs supérieurs. Un gène régulateur pilote de milliers de gènes de structure. Les gènes architectes sont un petit nombre de gènes qui envoient des ordres à des gènes dits ouvriers et commandent ainsi aux diverses opérations visant à lancer des développements du corps, de la tête, des membres. Le pilotage, l’activation et l’arrêt des gènes architecte est réalisé par des gènes de régulation. En somme, il y a celui qui bâtit, celui qui donne le plan de la maison et répartit les tâches, et enfin celui qui ordonne d’agir ou d’arrêter le travail. Le mot clef du développement est donc celui d’organisation.
C’est l’attribution de fonctions aux différents modules des gènes du développement qui change sous l’action des gènes régulateurs, les homéogènes. Certains gènes peuvent être activés ou inhibés, ce qui explique aussi qu’un même ADN de la cellule originelle de l’individu puisse servir à produire des cellules d’un grand nombre de types différents.
François Jacob, dans sa conférence, déjà citée déclarait : « chez la mouche ont été mise en évidence les gènes qui assurent dans l’oeuf la mise en place des axes du futur embryon, puis qui découpent le corps de l’embryon en segments, puis ceux qui déterminent le destin et la forme de chacun de ces segments. A la stupéfaction générale, ces mêmes gènes ont été retrouvés chez tous les animaux examinés ; coup sur coup grenouille, ver, souris, homme. Qui eut dit, il y a encore quinze ans que les gènes qui mettent en place le plan d’un être humain sont les mêmes que ceux fonctionnant chez une mouche ou chez un ver ? »
Gould écrit dans « Quand les poules auront des dents » : «  Nous avons trois niveaux hiérarchiques de contrôle : les gènes de structure qui construisent les différentes parties de chaque segment, les gènes régulateurs homéotiques qui déclenchent la mise en service des batteries de gènes de structure, et les gènes régulateurs supérieurs qui déclenchent la mise en service des gènes homéotiques au moment et à l’endroit voulu. »
Il n’y a pas de gène qui soit relié linéairement à un pied. On a greffé un gène de patte de souris chez un poulet, et c’est une patte de poulet qui a poussé. Le gène de patte dit seulement : « tu allonges un membre ». Ce n’est pas ce gène qui dit ce qui va pousser car il se contente de transmettre l’ordre et c’est avec le plan de la maison que cet ordre est interprété. Du coup le plan de l’oeil est, comme le plan d’une patte, le même pour tous ces animaux.
La capacité des gènes de se définir temporellement fait d’eux des horloges du développement. Du coup, on ne distingue plus ce qu’on croyait être deux types de mutations : les mutations homéotiques et les mutations hétérochroniques, c’est-à-dire les altérations de la chronologie des horloges du développement. En termes plus simples, cela signifie que l’évolution des espèces serait une modification de rythme d’horloge. Le premier exemple, pr, est un travail très ancien, celui de D’Arcy Thomson en 1917, dans son ouvrage « Formes et croissance », où il indique notamment comment de simples modifications des vitesses du développement peuvent modifier la morphologie finale. Le deuxième exemple est l’étude de David Raup, sur la base des idées de D’Arcy Thomson, qui a montré qu’on peut transformer la coquille d’un escargot en palourde simplement en faisant varier trois paramètres
C’est le lien entre les gènes architectes et les horloges du développement que nous allons examiner maintenant. Nous sommes en pleine actualité de la recherche puisque ce sont plusieurs découvertes très récentes. Ces découvertes changent fondamentalement la situation dans le débat sur la théorie de l’évolution, à mon avis en faveur de la thèse de Stephen Jay Gould et Jean Chaline. Ce sont trois découvertes fondamentales :

- premièrement on sait maintenant comment l’embryogenèse est pilotée par des gènes, appelés les gènes architectes. Leur fonctionnement est une véritable cybernétique fondée sur des rétroactions sur un mode hiérarchique. Cela ouvre la possibilité qu’une ou deux petites modifications sur un gène qui pilote des milliers de gènes entraînent un changement de toute la morphologie de l’être vivant.

- deuxièmement la découverte la plus étonnante est que les gènes et les protéines sont quasiment les mêmes pour un insecte et un mammifère. Ce qui change d’une espèce pluricellulaire à une autre, n’est pas tant les protéines ou les gènes, mais leur temps et leur vitesse d’action, leur organisation et leur rythmologie. Notamment les gènes architectes sont les mêmes pour tous ces êtres vivants. Ils sont seulement un peu bricolés par l’évolution et finissent par remplir des fonctions très diverses. Nous trouvons donc le hasard et le bricolage au sein de la génétique qu’on croyait être le domaine de l’ordre fixe. La génétique obéit à une rythmologie d’horloges capables d’interactions. Ce ne sont donc pas des horloges périodiques.

- troisièmement, il existe un mécanisme biochimique, permettant au milieu extérieur (en cas de changement climatique important et brutal, d’agression chimique ou par rayonnement) de provoquer chez l’être vivant un stress, qui inhibe le mécanisme de conservation de l’espèce. C’est la découverte des biologistes Rutherford et Lindquist concernant la mouche drosophile. Ces deux biologistes américaines viennent de montrer qu’un stress intense peut provoquer chez cet animal des mutations héréditaires. Ces mutations entraînent des anomalies impressionnantes concernant la morphologie de l’animal, par exemple la dimension des pattes ou des ailes ou la pilosité. Publiée en décembre 1998, leur étude montre qu’un effet de choc produit de nouvelles espèces. Un choc qui casse l’ordre puis produit un nouvel ordre, voilà qui fait penser au chaos déterministe.
Ces deux chercheuses ont trouvé la cause de ces mutations de la mouche du vinaigre, la drosophile : un gène qui code une protéine appelée Hsp90. Comme l’indique le nom Hsp, « heat shock protein » c’est-à-dire protéine de choc thermique, cette protéine sert à protéger d’autres protéines des chocs thermiques extérieurs. Les chercheuses ont montré qu’en période de stress intense, la protection se relâche, favorisant des possibilités de biodiversité qui étaient inhibées jusque-là. En effet, Hsp90 aurait comme rôle, en temps normal, de s’assurer que les autres horloges ne sont pas décalées dans le temps. Du coup, il inhibe le potentiel de difformité que permet le fonctionnement des gènes et des protéines. Hsp agit de sorte que le développement mette de côté les petites modifications des protéines. Or les protéines qui sont ainsi protégées contre toute erreur de route sont justement celles liées à des processus de multiplication et de développement cellulaire. Avec la mutation du gène de protection puis celle de la protéine Hsp90, des mutations deviennent à nouveau possibles et peuvent se produire sans contrôle. Il n’y a plus qu’à imaginer qu’elles portent sur des cellules embryonnaires pour disposer pour la première fois d’un mécanisme génétique permettant de comprendre comment apparaît une nouvelle espèce. Les drosophiles mutantes qui sont parvenues à atteindre l’âge adulte ont été pour la plupart des nouvelles mouches viables. Non seulement la mutation est héréditaire mais elle se conserve en cas de croisement entre deux animaux ayant l’un Hsp mutant et l’autre un Hsp normal.
Ce processus suggère que de nombreuses espèces pourraient acquérir de la nouveauté dans un environnement qui changerait brutalement, par exemple sur le plan climatique. C’est une interprétation intéressante des bouffées de variabilité que l’on a constaté sans les expliquer jusque là. On a constaté en effet que de nombreuses espèces subissent en même temps des variations. Les protéines chaperon, type Hsp, qui inhibent les variations des autres protéines et constituent un mécanisme de type homéostasie ont été trouvées également chez les mammifères, les végétaux et les insectes. Quant à la protéine Hsp90, elle est la même pour toutes sortes d’êtres vivants, de la levure aux mammifères. C’est donc une hypothèse très tentante. C’est même la première fois qu’un mécanisme moléculaire postule à expliquer, en un tout petit nombre de mutations, des changements visibles et héréditaires de la morphologie.
Or, justement, une découverte a été faite au cours de l’année 1998 sur le mécanisme des mutations héréditaires : Chaline a étudié un poisson du Pacifique, près de la côte du Mexique, l’axolotl, dont l’évolution est inachevée et qui, normalement, reste à l’état larvaire, intermédiaire entre le poisson et l’animal terrestre. Il a démontré qu’un des produits biologiques d’un cycle de rétroaction, la thyroxine, est déterminant dans l’évolution de l’espèce avec une bifurcation, soit vers le poisson, soit vers l’animal terrestre. En effet, l’excès ou la carence de ce produit enclenche l’évolution de l’espèce. La concentration de ce produit biologique modifie l’équilibre rythmique des cycles de rétroaction biochimiques lesquels règlent la formation de l’animal. Or modifier l’un de ces cycles, c’est choisir une bifurcation dans un sens ou dans l’autre, soit vers le poisson soit vers l’animal terrestre. Et c’est enclencher un processus qui ne concerne pas que l’individu mais toute sa descendance car il met en jeu les gènes concernés. On dispose donc d’un exemple de retardement de l’horloge biologique et on sait comment il est relié à la génétique. On sait également qu’une action chimique permet d’intervenir sur le cycle qui commande cette horloge, en inoculant ce produit.
De ces diverses recherches il découle :

- premièrement, que c’est au niveau de l’embryon qu’une espèce peut changer et que la comparaison des espèces ne doit pas partir des comparaisons d’adultes comme le faisait la phylogenèse, c’est-à-dire la recherche des lignées d’espèces (les phylums). Ce qui rapproche les différents animaux qui se succèdent dans l’évolution, et permet de concevoir le passage d’une forme à une autre, n’est pas l’état adulte mais embryonnaire. C’est un renversement complet de perspective dans la relation entre phylogenèse et ontogenèse (l’ontogenèse étant la succession des phases par lesquelles s’élabore un individu).

- deuxièmement, qu’un changement morphologique d’espèce peut tout à fait se produire brutalement, avec une ou deux modifications sur l’ADN et non des millions, comme le supposait le néo-darwinisme.
Cela signifie que des espèces apparaissent brutalement et non sur des temps très longs comme le défend cette thèse. Il peut suffire d’un tout petit nombre de mutations sur des gênes, les gênes du développement, pour entraîner un changement dans l’horloge qui commande la fabrication embryonnaire de l’individu.
- troisièmement, ce sont des altérations du rythme et des vitesses du développement de l’individu qui changent d’une espèce à une autre. Cette propriété est due au type chaotique de ces horloges produites par l’auto-organisation de réactions biochimiques rétroactives.

Mutations

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