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Accueil du site > 02 - Livre Deux : SCIENCES > Biologie : Rétroaction de la vie et de la mort > La rétroaction de la mort et de la vie

La rétroaction de la mort et de la vie

samedi 16 juillet 2016, par Robert Paris

....... DE l’UNIVERS AU SYSTEME NERVEUX ......

Résumé
La mort ne s’oppose pas diamétralement à la vie. Le vivant est en permanence à la frontière de la vie et de la mort, de l’ordre et du désordre. Au sein de la mort, il y a la vie et réciproquement. Au sein de l’inerte, il y a du vivant et au sein du vivant de l’inerte. C’est le cas à toutes les échelles du vivant, y compris dans simple cellule. Ce n’est pas seulement une propriété de tel ou tel gène ou protéine. C’est tout le mécanisme du vivant qui repose sur cet affrontement entre la vie et la mort, affrontement qui tranche entre les diverses formes de molécules, de cellules ou d’êtres qui vont être détruites et celles qui seront conservées. L’organisation collective, et la complexification qui en découle, provient des destructions.

Le réductionnisme et le conservatisme de l’ADN

Avec la découverte de l’ADN puis son décryptage, on a cru avoir trouvé la clef du mécanisme de la vie. Cela rendait cependant encore plus étonnante l’énigme centrale de la vie. Comment la matière inerte a pu produire la matière vivante ? Par quel miracle cette molécule avait pu apparaître toute armée du mécanisme du vivant dans toute sa complexité. On pensait le fonctionnement éclairci même si l’origine semblait encore plus fantastique. Cette molécule géante contient en effet les gènes qui pilotent la fabrication des protéines. Sauf erreur de transcription génétique, il y a exactement les gènes qu’il faut pour produire les protéines qu’il faut, et qui fabriquent les organes nécessaires et connectent exactement comme il faut l’ensemble des interactions du corps. Tout va bien dans le meilleur des mondes possibles !

C’est une vision courante selon laquelle la nature est bien faite. L’homme est fait pour vivre sur terre, le poisson pour nager et l’oiseau fait pour voler. L’ADN est fait pour piloter la construction d’un être vivant. Avec ou sans dieu, cela relève d’une philosophie du dieu nature. C’est ainsi que l’on a d’abord raisonné en génétique. Le pilote de tout le fonctionnement complexe du vivant serait la molécule géante ADN. La macromolécule en double hélice, en expliquant à la fois l’hérédité et la diversité, permettrait de comprendre le vivant. Elle contiendrait le plan de l’être vivant et les commandes permettant de le construire comme de le piloter. Une espèce semblait caractérisée par un ADN, chaque type d’être semblant avoir un matériel génétique spécifique. Il faut dire que l’on constatait effectivement des évolutions du contenu biochimique de l’ADN d’une espèce à une autre. Et on était alors incapables d’utiliser un matériel génétique d’une espèce dans le fonctionnement des cellules d’une autre espèce. Des altérations de retranscription de la macromolécule (mutations) semblaient responsables de sauts dans l’évolution des espèces. C’est ce que pense encore le grand public peu averti de l’évolution des idées en génétique. Mais les scientifiques ont fait de nombreuses découvertes qui enlèvent à l’ADN une bonne part de son importance.

Même si de grands efforts sont mis en oeuvre pour décrypter l’ADN avec les recherches sur le génome, il s’avère que le rôle de moteur, le rôle central, l’élément indispensable du vivant ne revient pas à cette macromolécule. C’est un changement considérable de conception. De plus, la conservation du contenu du message n’est plus l’essentiel car ce qui apparaît comme central c’est le mode d’interaction dynamique et rétroactif de l’ADN avec des molécules qui l’entourent dont l’ARN et les protéines. On a maintenant la preuve que l’ADN n’est pas le seul à pouvoir modifier le fonctionnement génétique. L’ARN codant peut le faire (dans le cas des virus qui peuvent introduire leurs gènes dans la cellule et lui faire produire leurs protéines). L’ARN non codant peut également agir (micro-ARN). Enfin, avec les prions on a le cas de protéines infectées qui modifient le fonctionnement génétique. Donc le vivant n’est pas seulement piloté par l’ADN ou des fragments d’ADN. D’autre part, la barrière que l’on imaginait entre les espèces n’est pas aussi importante qu’on le pensait. On le voit avec la maladie de la vache folle qui peut se transmettre à d’autres animaux ou encore la grippe du poulet à l’homme. Ensuite, des gènes peuvent parfaitement passer d’une espèce à une autre, par exemple d’une bactérie à une autre. La souplesse du fonctionnement génétique est beaucoup plus grande qu’on ne le pensait.

Du coup, l’image d’un message complètement protégé de toute influence du milieu extérieur est définitivement morte et le lien entre évolution de la nature alentour et évolution du vivant est devenu direct. La nature ne se contente plus de sélectionner comme on le croyait après les travaux de Darwin. On a découvert d’autre part que ce n’est pas la conservation de l’ADN qui assure que l’individu ne produit que des molécules qui correspondent à son espèce. Ce sont des protéines (dites chaperon) qui jouent le rôle de destructeur des protéines non conformes. Ensuite il y a d’autres protéines qui réparent les erreurs de l’ADN. Cela signifie que l’ADN peut avoir des erreurs et peut produire des molécules inadaptées, ne correspondant pas à l’espèce ou ne lui convenant pas. Et cela veut dire que l’ADN n’est pas le mode de conservation de l’espèce et que ce sont plutôt des protéines particulières qui se gendarment pour détecter erreurs et intrus. On a découvert d’autre part que les gènes (homéogènes) pilotes de la construction de l’individu sont quasiment les mêmes d’une espèce à l’autre et sont capables d’intervenir d’une espèce vivante sur une autre. Le contenu biochimique est détrôné dans son rôle de déterminant de l’espèce, dans celui de protecteur de celle-ci et enfin dans celui de moteur du fonctionnement du vivant. Les gènes contenus dans l’ADN produisent les protéines. Cela semblait donner un rôle moteur à l’ADN mais, sans les protéines, les gènes ne peuvent pas s’activer ni se désactiver Que l’ADN contienne les bons gènes ne suffit pas. Encore faut-il qu’ils soient en action. L’ADN contient à la fois les gènes et des bouts de gènes qui indiquent au gène de ne pas entrer en action pour produire des protéines, des inhibiteurs.. L’ADN n’est actif que quand il est lu par les protéines, c’est-à-dire quand une protéine bien particulière vient se fixer momentanément sur un bout de l’ADN puis s’en détache. Il inhibe l’action d’une partie de l’ADN qui bloquait l’action du gène. L’action est donc inhibition de l’inhibition. Des protéines spécifiques lancent la lecture de chaque gène. Et d’autres protéines les inhibent, c’est-à-dire bloquent leur lecture. Suivant la concentration locale de ces gènes aux effets opposés, on va avoir la fabrication ou le blocage de la production de telle ou telle protéine. Cela signifie que seule une petite partie du capital des possibilités est activée à un moment donné par un être vivant.

Les fameuses chaînes de rétroaction qui caractérisent les relations entre les gènes permettent de passer d’une situation à une autre. Je rappelle qu’une rétroaction suppose qu’il y ait non seulement deux processus en interaction mais qu’une réaction bloque l’autre ou la ralentit. En fonction de la concentration de telle ou telle molécule, servant de signal, un seuil peut être franchi entraînant brutalement un mouvement inverse. Ce qui semble en un moment donné être un système figé et produisant toujours les mêmes éléments se renverse brutalement. La vie qui semble un phénomène de reproduction et de multiplication à l’identique possède aussi un effet multiplicatif en sens inverse. Le résultat final est sensible aux conditions initiales. Certains changements infimes des conditions initiales produisent des effets considérables. Le système est maintenu durablement dans une situation instable, à la frontière d’un changement brutal. Comme on le voit, il s’agit bien d’une dynamique non-linéaire. Ainsi, les gènes mutateurs des bactéries (umuC, umuD et dinB) sont activés en cas de stress car les inhibiteurs des inhibiteurs de mutateurs sont eux-mêmes activés par inhibition de l’inhibition. Comme on le voit, il s’agit d’actions en chaîne. Toutes les activités du vivant seraient liées à ces chaînes de réactions en boucle [1] qui produisent notamment les rythmes du vivant mais également tout le fonctionnement et la formation des individus. Ces chaînes d’interaction règlent la production de protéines mais aussi la vie et la mort des cellules ainsi que la production des tissus et des organes, comme on va l’exposer. Nous allons ainsi montrer que la vie est un système de réactions maintenu sans cesse à la limite de sa destruction.

L’ouvrage de Jean Claude Ameisen qui développe ce point de vue s’intitule " la sculpture du vivant ", avec comme sous-titre " le suicide cellulaire ou la mort créatrice " et la thèse qui y est traitée est celle-ci : la mort est la créatrice de la complexité du vivant ?

Bien sûr pour tout un chacun, la mort n’est que la fin de la vie, que ce soit pour une cellule ou un être vivant. La mort nous semble diamétralement opposée à la vie. Ameisen nous montre qu’au contraire le processus de la mort est non seulement en permanence présent mais aussi indispensable au processus du vivant. C’est lui qui structure notre corps. C’est lui qui constitue les modes de contrôle de notre moi interne c’est-à-dire l’immunologie qui élimine impitoyablement tout ce qui n’est pas compatible avec notre corps. La mort est un processus inhérent au vivant à tous les niveaux et indispensable à son fonctionnement. Le processus de destruction est indispensable à la formation de structures du vivant et au fonctionnement social de ces structures.

Un certain nombre de questions nous laissent dans l’embarras si nous concevons la vie dans un mode fixiste, déterminé par avance de façon programmée par le texte inscrit une fois pour toute dans l’ADN. Difficile alors de comprendre la capacité de réagir à des situations diverses, la plasticité du vivant. Difficile également de comprendre même le mode de fabrication de l’individu.

La reproduction du vivant qui est réalisée à la base par la division cellulaire devrait reproduire des cellules à l’identique. On peine à comprendre comment elle produit toute la diversité cellulaire et plus encore toute la diversité des organes, des structures complexes et toutes les espèces diverses. Si on considère que l’ADN est le point central, une cellule qui se divise ne peut produire que deux cellules ayant deux ADN identiques et donc deux cellules identiques. Dans cette conception, on peut concevoir que la multiplication des cellules de notre oeuf originel donne un magma, un entassement, une colonie de cellules identiques mais certainement pas la structure de l’homme ou de la femme que nous sommes, avec tous ses fonctionnements d’une variété et d’une complexité si extraordinaire qu’une machine artificielle ne sera jamais capable de l’imiter.

Quelques questions clefs

Aux diverses questions posées au vivant, mon exposé rencontrera à chaque fois deux grands types de réponses opposées :
* l’une qui dit que la structure du vivant est préexistante, enregistrée à l’avance et que le hasard ne fait que la désordonner.
* et l’autre qui dit que les interactions biochimiques produisent toutes les liaisons possibles et que c’est par la destruction que la structure s’établit. C’est ce qu’Ameisen appelle la mort créatrice.

Dans l’une des conceptions, l’ordre est établi par avance et seulement gêné par le désordre des interactions, par le hasard. Dans l’autre le désordre est la base même de l’apparition, de l’émergence d’un ordre. Les interactions sont le mode de production même de la structure qui se constitue petit à petit, par tâtonnement, et n’est pas conçue par avance.

En ce qui concerne le fonctionnement génétique, la conception de l’être préprogrammé peut sembler s’opposer à celle de l’être conçu par bricolage. En fait, Ameisen en arrive à un mixage des deux. Il s’agit d’un programme de fabrication qui se construit en même temps qu’il est lu : c’est le lecteur qui bâtit l’histoire en lisant la bibliothèque des gènes. Au cours de la vie de l’être vivant, le lecteur met successivement de côté des histoires possibles contenues dans l’ADN et qui sont parfois définitivement écartées au fur et à mesure des destinées cellulaires. Au début les cellules sont dites totipotentes c’est-à-dire qu’elles ont toutes les possibilités d’évolution puis, en franchissant plusieurs seuils d’évolution irréversibles, la cellule ferme des bibliothèques d’information et se spécialise. Ses successeurs seront eux aussi spécialisés. Le même ADN est donc porteur de multiples possibilités qui ne dépendent pas de lui mais de son environnement.

Dans l’une des conceptions la nature est bien faite. Elle fabrique ce qui est nécessaire. Elle sait d’avance comment l’être doit fonctionner, comment il doit être produit, quelles cellules ou quelles molécules sont nécessaires et lesquelles ne le sont pas, quels organes sont nécessaires et comment ils doivent fonctionner. Dans l’autre conception, la nature fabrique tout ce qui est possible en fonction des lois de la biochimie. Ce sont les contraintes liées à ces mêmes lois en détruisant l’essentiel de ce qui a été produit, qui construisent les structures, sur un mode sensible aux conditions initiales donc capable de produire de la nouveauté, de la complexité.

La conception d’un vivant, structure émergente des interactions de molécules inertes suivant un mode non-linéaire que nous exposons ici fait appel à une notion fondamentale : l’auto-organisation ou émergence de structure produite par des chaînes de rétroactions biochimiques. Rétroaction suppose qu’il y a des réactions activatrices ou inhibitrices qui se succèdent en boucle. Auto-organisation suppose que la structuration se fait sur le champ par les réactions biochimiques contrairement à l’idée selon laquelle la structure serait prédéfinie. Cela signifie que la nature bricole et que c’est en tâtonnant qu’elle trouve la bonne structure qui sera conservée après élimination d’un grand nombre d’essais.
La notion de propriété émergente d’une série de réactions biochimiques signifie que l’ensemble a des propriétés qui ne sont pas incluses dans chacun des éléments. Un groupe de cellules a d’autres propriétés que la somme de chacune des cellules, des propriétés collectives, sociales en somme. Une chaîne de réactions biochimiques interactives produit un système qui a des propriétés collectives que chacun des éléments ne possédait pas.

Les mécanismes de rétroaction construisent des situations durables mais qui sont instables. Ainsi la rétroaction de la vie et de la mort permet au vivant d’être un phénomène qui se maintient en vie mais est toujours à la limite de la mort.

Les cinq questions que je vais sélectionner sont les suivantes :
1-d’où vient la diversité ?
2- d’où vient l’individualité et la reconnaissance de soi ?
3- d’où vient l’organisation du vivant ?
4- d’où vient la structure du corps, par exemple celle du cerveau
5- d’où vient la vie et d’où vient la mort ?

1- La variété des cellules
Tout d’abord d’où vient la diversité des cellules puisque toutes ont pour origine la même cellule mère, l’œuf fécondé avec son ADN unique. Comment se fait-il que le processus de reproduction à l’identique de l’ADN et de la cellule produise des cellules spécialisées très diverses, au fonctionnement et au rôle ayant des différences considérables ? Comment expliquer qu’on les trouve exactement dans les zones et les tissus où ces cellules sont nécessaires et pas au hasard ? Qu’est-ce qui dit à la cellule quel type de spécialisation elle doit acquérir ?

2- La reconnaissance de soi
D’où vient que l’individu est capable de reconnaître des molécules à détruire c’est-à-dire la capacité à distinguer le soi et le non-soi. On connaît ainsi le phénomène de rejet des greffes par lequel le système immunitaire rejette le non-soi. Comment sont produits dès la naissance des lymphocytes capables de réagir aux agressions et de les détruire sans se tromper et sans détruire des structures internes indispensables. Comment, très tôt dans le développement de l’individu, ces molécules sont capables de reconnaître tout le capital de molécules du corps qui seront celles de l’adulte ?

3- L’organisation du vivant
Un individu vivant est une colonie de cellules mais ce regroupement ne se fait pas sans attribuer un rôle aux unes et aux autres, des relations et une organisation. Comment chaque cellule sait-elle quel est son rôle ? Autrefois on pensait que c’était une question individuelle concernant chaque cellule. On s’aperçoit maintenant que l’on peut transplanter certaines cellules dans une nouvelle zone. Elles changent alors de nature pour adopter celle des cellules vivantes de cette zone. Comment se fonde cette nature particulière d’une zone, cette propriété collective qui émerge d’un groupe de cellules échangeant des messages ?

4- d’où vient la structure du corps ?
L’exemple le plus étonnant de structure du vivant est certainement le cerveau. Quel processus a pu façonner un tel réseau compliqué de liaisons entre cellules nerveuses, les neurones ? Naissons nous avec un plan de fabrication de tout cet écheveau compliqué ou comment fait notre corps pour le former ? Et cette question peut également se rapporter à chacune des autres parties de notre corps.

5- la vie et la mort
En fait c’est par cette question que je vais débuter : comment fonctionne la biologie de la vie et de la mort. On aurait tendance à penser que la vie et la mort s’excluent mutuellement. Ou une cellule est vivante ou elle est morte. Entre les deux il y a certainement une action extérieure qui vient et détruit la cellule. Ameisen a montré qu’il n’en est rien et que la cellule vivante est une continuelle lutte entre la vie et la mort. Pour le comprendre posons nous d’abord la question du fonctionnement génétique qui décide de la vie ou de la mort d’une cellule.

La rétroaction de la vie et de la mort

Comme je l’ai dit au début, le sentiment à peu près général, très largement répandu depuis la lecture du génome, est que l’ADN, la fameuse molécule en hélice de l’hérédité contient le livre du vivant. L’idée d’Ameisen est au contraire que tout ce qui est vivant hérite dès le départ d’un mécanisme de suicide et ne survit que parce que le fonctionnement général lui donne les moyens de réprimer ce suicide. Ce qui n’est pas nécessaire ne reçoit pas le message pour empêcher son suicide et meurt. Vous connaissez déjà certains mécanismes de ce type. Vous savez par exemple qu’un neurone qui ne sert pas à transmettre des messages nerveux, n’est pas irrigué par des influx et du coup meurt. De même si l’une de ses branches ou sous-branches ne sert pas, elle meurt elle aussi. L’idée de base est donc que la nature produit tout ce qui est physiquement possible par des assemblages et interactions de molécules. Le phénomène qui se produit alors est la formation d’un ensemble global qui a la capacité de maintenir en vie chacun des membres de la colonie qui est nécessaire à cet endroit pour cette tâche et de laisser les autres s’autodétruire

Un seul principe de base comme la vie, ou deux principes contraires comme la vie et la mort, ne peuvent suffire à produire toute l’extraordinaire variété du vivant. Si deux molécules, l’une de vie et l’autre de mort, se contentent de se détruire mutuellement, l’une finit simplement par l’emporter et elles ne peuvent produire toute une variété de possibilités mais seulement deux. Pour produire des successions de réactions et de rétroactions qui construisent les nombreuses échelles du vivant, il en faut simplement un troisième qui agisse par rétroaction avec les deux précédentes. On entre alors dans un domaine dans lequel la suite est imprédictible du fait des multiples possibilités d’interaction.

Nous allons effectivement voir que le vivant est caractérisé par l’existence de trois processus : le premier, suicide, le deuxième l’inhibition du premier et le troisième le médiateur sans lequel ni la vie ni la mort ne sont actives et qui doit se fixer sur l’un comme sur l’autre pour les activer. Nous avons donc un ballet de rétroactions successives qui dicte l’existence de toute cellule vivante. Je le décris ainsi : la cellule affirme " je vais me suicider ", le reste de la cellule répond d’attendre, puis à nouveau un " je vais me suicider " est émis et cette fois le message n’est pas bloqué. La cellule s’autodétruit. Mais ce genre de ballet qui rythme le combat de la vie et de la mort va commencer par se dérouler localement dans plusieurs zones et c’est seulement arrivé à un seuil qu’un message " je vais me suicider " non détruit finit par emporter la mort cellulaire. Il faut en effet que dans plusieurs zones les concentrations de protéines de la mort soient suffisantes pour emporter la décision. La mort est donc prévue d’emblée dès la naissance de la cellule mais elle peut être retardée très longtemps.

Quel est le fonctionnement des chaînes de rétroaction qui pilote la vie et la mort de la cellule ? Il a été découvert à partir d’une étude sur un petit ver à peine visible à l’œil nu qui mesure un millimètre de long, vit deux semaines et dont le développement embryonnaire dure trois jours. C’est sur ce ver (le caenorhabditis elegans) qu’a été fondée la théorie de l’apoptose qu’expose Ameisen et il montre comment on a ensuite découvert que le mécanisme est général, y compris chez l’homme. La cellule oeuf qui est à l’origine d’un nouveau petit ver va donner naissance à 1090 cellules filles dont exactement 131 cellules vont mourir au cours du développement. Les cellules qui meurent sont positionnées de façon précise sur le corps du ver.

Comment le développement connaît la manière de définir les cellules qui donnent des lignées et celles qui disparaissent, on ne l’aurait pas su s’il n’y avait, grâce aux mutations génétiques, un grand nombre d’échecs. Les échecs sont des cas où les cellules qui auraient dû mourir restent vivantes ou, au contraire, des cellules qui auraient dû vivre disparaissent. Dans ces deux cas on a cherché sur quels gènes il y avait une anomalie génétique et on ainsi compris le mécanisme de la vie et de la mort. Ce mécanisme a été découvert au milieu des années 80. Il y a trois gènes (et les trois protéines correspondantes) qui pilotent principalement le mécanisme de la vie et de la mort de la cellule. Et, encore une fois, c’est vrai pour tous les êtres vivants. Ces gènes et ces protéines associées sont appelées « ced », ce qui veut dire en anglais cell death c’est-à-dire mort de la cellule. Les principales dans le mécanisme sont ced 3, ced 4 et ced 9. Pourquoi trois puisqu’une représente la mort et une autre la vie. Que peut bien représenter le troisième ? Eh bien il représente l’activation. En effet, sans cette activation ni la mort ni la vie, c’est-à-dire les gènes et les protéines correspondantes ne peuvent fonctionner. Le gène et la protéines de la vie appelés ced 9 sont nommés protecteurs. Le gène et la protéine de la mort cellulaire, l’apoptose, ou ced 3 sont appelés exécuteurs. Le troisième, le ced 4, est appelé le médiateur. Sa protéine doit se fixer sur la protéine de la mort pour actionner la mort et sur la protéine de la vie pour actionner la vie.

Le nombre trois a son importance. Encore une fois il ne s’agit pas là de magie du nombre trois, de triadisme. Il s’agit de possibilités multiples engendrées par des interactions rétroactives impliquant trois acteurs. Ameisen explique : " Le degré de complexité potentielle - le nombre de combinaisons possibles qui résulte des interactions, des combats, des dialogues - entre ces trois participants est bien supérieur à celui qui résulterait d’une interaction directe entre seulement deux participants, un exécuteur et un protecteur. "

Bien sûr, les gènes sont immobiles sur l’ADN et sont tous les trois présents depuis le début et en permanence. Ils ne peuvent donc expliquer pourquoi ni comment le processus tranche à un moment pour la vie et ensuite pour la mort. Ce sont les protéines qui le déterminent.

En fait en 1993 on a prouvé que la cause de la mort est extérieure à l’ADN située dans le cytoplasme c’est-à-dire dans le corps cellulaire. On avait d’abord découvert que l’extérieur agissait sur la mort cellulaire et du coup on pensait que l’acteur principal était un message extérieur de mort. En effet, on avait constaté qu’une cellule vivant dans une zone où les cellules mouraient si elle était transplantée dans une zone où elles survivaient se mettait à survivre parce qu’elle recevait des signaux de survie. Et effectivement il y a un message de survie qui est échangé entre les cellules. Mais en 1993 on a compris que le message de mort, lui, est à l’intérieur de la cellule elle-même. La cellule qui meurt de mort naturelle est une cellule qui se suicide. C’est Youri Lazebnik, un biologiste russe travaillant aux USA, qui a montré qu’on pouvait déclencher le suicide cellulaire en ajoutant à son corps cellulaire des extraits du corps cellulaire d’une cellule en train de se suicider. Il a ainsi démontré qu’en plus de signaux externes il y a aussi des signaux internes qui sont dans le corps cellulaire. Ce sont des protéines de suicide.

La mort cellulaire n’est pas un phénomène accidentel et marginal mais au contraire un point central dans le processus du vivant et nous allons nous appuyer sur ce processus pour interpréter l’ensemble des problèmes posés précédemment. Vous m’excuserez donc de m’appesantir sur l’explication que donne Ameisen de l’apoptose ou suicide cellulaire.

Rappelons que la mort cellulaire n’est pas très visible car les cellules voisines sont averties et contribuent à faire disparaître les restes de la mort. Ce n’est pas le cas s’il s’agit d’une mort accidentelle de la cellule encore appelée nécrose. Dans ce cas, la membrane de la cellule explose lâchant les produits internes lesquels agissent comme des poisons sur les cellules voisines et propagent la mort accidentelle. C’est ainsi que se propage la gangrène en cas de gel de la chair.

Au contraire en cas de mort naturelle de la cellule, celle-ci découpe en petits morceaux ses molécules et les résidus sont digérés par les voisines. Et il est heureux que ce processus ne soit pas nuisible pour les cellules voisines car chaque jour dans notre corps cent milliards de cellules s’autodétruisent et disparaissent sans laisser de traces. Avec l’apoptose certaines zones peuvent détruire 90% des cellules sans le moindre risque de gangrène. Cette autodestruction n’est pas une mort de vieillesse et elle n’est pas non plus le produit d’un simple hasard mais elle provient de la nécessité de libérer certaines zones par exemple pour le développement du corps ou encore de la nécessité de multiplier dans cette zone des cellules d’un autre type. Nous verrons ainsi dans mon prochain exposé que cette destruction est l’élément moteur de la structuration du corps.

L’apoptose ou suicide cellulaire

Le terme de suicide peut en effet prêter à confusion et donner une interprétation psychologique ou animiste de la décision (entre guillemets) de la cellule de se supprimer. Le parallèle avec le suicide individuel d’un être conscient a ses limites. En tout cas, pour Ameisen, il n’est nullement question de prêter une décision consciente à l’acte de la cellule. Ce qui a motivé l’adoption du terme " suicide " est une démarche tout à fait différente de la part des scientifiques. Jusqu’à la fin des années 1960, la mort cellulaire était conçue par les spécialistes comme le produit de l’action de cellules tueuses ou celle d’un signal à la cellule qui allait être supprimée. En somme la cellule contenait un message de vie et le message de mort ne pouvait que provenir au moment terminal de quelque chose d’extérieur à la cellule. La mort de la cellule était donc considérée soit comme un empoissonnement décidé de l’extérieur soit comme une fatigue ou une maladie de la cellule devenue incapable de subsister.

Fin 1960, le biologiste américain Lockshin travaillant sur des larves et le biologiste tchèque Tata travaillant sur des têtards suggéraient au contraire que le message de mort était intérieur à la cellule et lié, dès la naissance de la cellule, au matériel génétique de celle-ci. La mort devenait ainsi un acte produit par la cellule elle-même. D’où le nom de suicide cellulaire. Restait à comprendre, si la cellule était condamnée d’avance à mourir, pourquoi elle parvenait cependant à subsister. La notion de suicide cellulaire, indiquait seulement que c’est le matériel biochimique qui, dans son fonctionnement automatique, produisait la mort et non que la cellule avait un centre de décision consciente et une espèce de libre arbitre.

La comparaison du suicide cellulaire avec la mort accidentelle de cellules ou nécrose due à une action extérieure allait faire avancer la recherche. En effet, dans le cas d’une nécrose contrairement au suicide cellulaire encore appelé apoptose, les cellules voyaient leurs membranes exploser lâchant les produits biochimiques dans l’espace intercellulaire. Or ces produits ont un effet de poison sur les cellules voisines, entraînant des lésions mortelles pour celles-ci et la propagation de l’inflammation dans tous les tissus. A l’opposé, l’apoptose des cellules ne se propageait absolument pas aux autres cellules. En effet, dans le cas du suicide cellulaire, les produits intérieurs à la cellule sont d’abord cassés par la cellule elle-même puis les restes détruits par les cellules voisines prévenues par avance de ce suicide.

Le mécanisme génétique qui pilote l’apoptose et qui a été mis en évidence grâce à l’étude d’un petit ver appelé Caernohabdtis elegans. C’est grâce à ce ver et grâce à des anomalies sur son capital génétique que l’on a pu mettre en évidence le message interne de la mort ou message d’apoptose et son fonctionnement. Je rappelle brièvement ces différents points déjà évoqués.

Le signal de la mort est intérieur à la cellule et n’apparaît pas au jour de la mort. Il appartient au matériel génétique et naît en même temps que la cellule. La mort est inséparable de la vie. Le message de la mort est indispensable au fonctionnement de la vie, ne serait-ce que parce qu’il va éliminer des formes intermédiaires du corps apparues au cours du développement de l’embryon et permettre aux organes de se développer dans des zones ainsi libérées. C’est ce que l’on appelle la sculpture du corps.

Le signal de la mort intervient en permanence dans la cellule et pas spécialement le jour ou dans la période de la mort. La vie est un combat permanent entre des zones où le signal de vie l’emporte et des zones où c’est celui de mort qui gagne. La vie est donc une situation d’équilibre instable. La cellule qui devrait mourir dès la naissance est amenée à se maintenir en vie pendant une durée supplémentaire mais cette survie est sans cesse menacée.
La mort n’est pas simplement diamétralement opposée à la vie car elle lui est irrémédiablement liée. Et le lien est fait par un troisième larron qu’est le médiateur. En effet, le message de la mort n’est activé que s’il parvient à se lier à une molécule dite médiateur. Et il en va de même pour le message de la vie. Nous avons donc un ballet à trois, trois protéines mais aussi trois gènes : le suicide, le protecteur et le médiateur. Les uns agissent sur les autres par inhibition. La mort n’est rien d’autre que l’inhibition de l’inhibition du message de mort.

Il faut rajouter qu’il y a un lien entre le maintien en vie de la cellule et l’environnement extérieur. Ce n’est pas un message de mort qui est envoyé de l’extérieur comme on l’a longtemps cru mais au contraire un message de survie. Si la cellule est isolée ou encore si elle est entourée de cellules qui ne lui envoient pas ce message, la cellule va rapidement voir son message de suicide l’emporter à l’intérieur et va déclencher son apoptose.

De nombreuses expériences ont depuis confirmé ce schéma. Par exemple, on prend des cellules dans une zone en pleine apoptose et on les transplante dans une zone normale. Les cellules qui auraient dû se suicider se maintiennent en vie. Cela souligne l’importance des messages des cellules voisines. C’est ce qu’en 1992, Martin Rapp a appelé " le contrôle social de la vie et de la mort ". Les cellules ne se maintiennent dans une zone que si celle-ci leur transmet des messages de survie. C’est la base de la vie et de la mort des cellules mais c’est aussi la base de l’évolution des cellules, de leur spécialisation et de leur organisation.


L’organisation collective des cellules

J’en viens en effet au caractère collectif de la vie cellulaire qui mène à l’auto-organisation de ces cellules, c’est-à-dire à leur capacité spontanée de structurer le désordre originel et de supprimer le hasard lié à la fabrication de ces cellules.
De façon spontanée, les cellules se multiplient et se déplacent de façon désordonnée. La plupart arrivent à des zones où n’existe aucune cellule capable de leur envoyer un message de survie et se suicident. Le désordre qui existe dans le fonctionnement spontané est réglé ensuite par des suppressions massives de cellules.

Ce que l’on a appelé " le contrôle social de la vie et de la mort " c’est-à-dire la manière dont ces messages inter-cellulaires de survie sélectionnent les cellules qui vont se supprimer, va piloter non seulement le nombre de cellules dans chaque zone mais également le nombre de cellules de chaque sorte, de chaque famille et sous-famille.
C’est donc le processus d’autodestruction qui est à la base de l’ordre final issu du désordre.
Jean Claude Ameisen cite ici un passage d’Henri Atlan d’après son ouvrage intitulé " Entre le cristal et la fumée " :
" L’organisation des systèmes vivants n’est pas une organisation statique mais un processus de désorganisation permanente suivie de réorganisation. La mort du système fait partie de la vie. Sans perturbation, sans désorganisation, pas de réorganisation adaptatrice au nouveau. Sans processus de mort contrôlée, pas de processus de vie. "
Ameisen explique ainsi : " Les signaux qui contrôlent la localisation d’une cellule contrôlent aussi son destin. "

Il s’agit donc des destinées d’évolution des familles de cellules. Comme chacun sait, toutes les familles diverses de cellules qui ont des fonctionnement, des formes et des particularités aussi différentes qu’une cellule nerveuse et un globule rouge sont toutes le produit de filiations parties de la même cellule-mère, l’œuf fécondé originel, et c’est la première énigme du vivant. Comment a pu se produire cette diversification alors que la multiplication des cellules fonctionne sur la base d’un processus dans lequel une cellule donne deux cellules ayant exactement le même ADN sauf erreur de reproduction.

Pour le comprendre, il convient d’abord de savoir que le capital génétique n’est pas seulement constitué par l’ADN mais c’est aussi par les protéines et que, d’autre part, il y a des rétroactions entre les gènes de l’ADN et les protéines. En effet, l’ADN seul ne peut être lu. Ce sont les protéines qui enclenchent la lecture de tel ou tel gène ou, au contraire, en inhibent la lecture. Cela signifie que la présence ou l’absence ou même la variation de concentration de telle ou telle protéine changera la lecture de tel ou tel gène contenu dans l’ADN. La mise en route du capital génétique est donc fondée sur des suites ininterrompues de réactions biochimiques qui dépendent des produits de ces réactions. C’est ainsi que le système est régulé. Sinon, un gène qui produirait une protéine n’arrêterait jamais de la produire. Un seuil dans le niveau de concentration de sa production enclenche une autre réaction qui inhibe le gène.

C’est fondamental pour comprendre comment les cellules se diversifient. En effet, en se dédoublant, même si l’ADN est normalement recopié à l’identique, le corps cellulaire ou cytoplasme ne va pas se dédoubler en deux cytoplasmes identiques. Par exemple, il y aura une cellule au dessus de l’autre ce qui va faire jouer la gravitation et modifier les concentrations en protéines. Ou encore, dans la cellule originelle, il y avait des zones différentes qui vont se retrouver dans deux cellules différentes lors de la partition. Et, comme je viens de l’exposer, ces différences dans les concentrations des protéines vont entraîner finalement des lectures différentes du capital des gènes. A certains seuils, il s’agit même d’embranchements irréversibles ; on parlera de fermeture de certaines bibliothèques de gènes. La cellule qui était totipotente c’est-à-dire capable de produire n’importe quelle famille de cellule est maintenant une cellule spécialisée. Le processus est une rupture de symétrie.

Ce processus signifie que le matériel ADN contenait dès le départ de multiples lectures possibles et que c’est l’enchaînement des cascades de rétroactions entre gènes et protéines qui décide de telle ou telle lecture, c’est-à-dire de la production de tel type de cellule et même de tel type d’être vivant.

Un type simple de processus de rétroaction du matériel génétique a été découvert en 1959 par Jacob et Monod. Il est exposé par ce dernier dans son ouvrage " le hasard et la nécessité ". Il s’agit de la capacité d’une bactérie de dégrader un sucre à l’aide d’un enzyme. Si la bactérie n’est pas en présence du sucre, la protéine n’est pas produite. En effet, le gène qui devrait la produire est désactivé. Il est inhibé par un autre gène. Dès que la bactérie est en présence du sucre, le gène inhibiteur est lui-même inhibé et la production de la protéine qui dégrade le sucre est enclenchée. On constate dans de nombreux domaines que ce schéma inhibition de l’inhibition est très général.
Rappelons que nous avions dit peu avant que la mort est l’inhibition de l’inhibition du message de la mort.

Examinons le processus de diversification des cellules. Il provient de toutes les lectures possibles du capital génétique, en fonction de l’environnement intérieur et extérieur à la cellule. L’environnement intérieur c’est le corps de la cellule et l’extérieur essentiellement les messages venus des autres cellules.
Les cellules vont donc se diversifier. Mais les cellules voisines ne vont pas nécessairement être capables d’envoyer un message de survie aux nouvelles cellules produites. C’est ainsi que va se sélectionner le type de cellules qui vont être produites dans chaque zone et donc la structuration de zones, et même d’organes.
Des systèmes de rétroaction du même type vont également contrôler le rythme de reproduction des cellules donc la taille des zones fabriquées. L’auto-organisation des cellules pour former le corps est ainsi contrôlée à la fois par le matériel génétique et sur place par les messages inter-cellulaires.

Donc le processus d’auto-organisation peut être résumé ainsi : c’est l’inhibition de l’inhibition qui va permettre aux cellules d’exprimer des gènes qui étaient au début bloqués Mais, en les exprimant, c’est d’autres parties de ce capital génétique qui seront désormais inaccessibles. On obtient ainsi ce que l’on appelle les destinées cellulaires, c’est-à-dire les embranchements donnant les filiations des différents types de familles cellulaires et, à une autre échelle, c’est par le même processus que l’on obtient les embranchements de l’évolution du vivant. Et c’est encore une inhibition de l’inhibition, l’apoptose, qui va construire le vivant en détruisant toutes les cellules dont le type n’est pas adéquat à la zone et les cellules en trop.

La sculpture du corps dans l’embryon

J’en viens à la sculpture du corps qui se produit lors du développement de l’embryon.
Bien entendu, le développement d’un individu nécessite une multiplication de cellules qui permet d’augmenter la taille et de passer de l’œuf fécondé à une être vivant complet. Mais cet être vivant n’est pas seulement constitué d’un amas indifférencié de cellules. Il faut doter cet individu de liaisons, de fonctionnements et d’organes. Ceux-ci doivent être produits progressivement de manière à être connectés dès leur formation au reste du corps. Cela nécessite des étapes de formation dont certaines bâtissent des zones qu’il faudra ensuite détruire pour permettre aux étapes suivantes de se réaliser. Nous avons un grand nombre de ces structures intermédiaires comme les palmes des doigts ou encore les cellules qui occupent ce qui deviendra la cage thoracique. A un moment précis dans l’horloge du développement, il faut que ces cellules disparaissent. Ce sont des époques d’apoptose massive. Il en va de même pour la formation des membres. Ceux-ci sont au départ des germes insérés dans les chairs et, au moment où les membres vont devoir se développer, la chair qui les enserrait va connaître le suicide d’un nombre considérable de cellules.
Comme le disait Atlan, on assiste à des phases successives de désorganisation avec multiplication des structures nouvelles et de réorganisation avec destruction sélective. La structure est produite non par un schéma de construction préétabli de la structure finale mais par un processus au hasard de multiplication et de diversification par la destruction qui creuse les formes et démolit les constructions intermédiaires.

Un des exemples connus est celui des organes génitaux mâle et femelle. Au début, l’être vivant reçoit des embryons des deux types d’organes : canal de Müller et canal de Wolff. Le chromosome Y déterminant le sexe masculin va entraîner le développement des cellules du canal de Wolff et en même temps entraîner la mort par apoptose des cellules du canal de Müller qui est l’ébauche des organes génitaux féminins. Et inversement pour le chromosome X. Il s’agit à nouveau d’une rupture de symétrie ou un choix entraîne la disparition par apoptose ou l’inhibition des gènes et la destruction des protéines correspondants à l’autre choix. Tout le fonctionnement de l’individu est modifié. Par exemple, à partir de la rupture de symétrie correspondant au développement des organes sexuels, les neurones qui correspondent au pilotage de l’autre sexe vont être atrophiés puis disparaître par suicide cellulaire.

Nous allons examiner maintenant comment le suicide cellulaire est à la base de la structuration extraordinairement complexe des réseaux neuronaux du cerveau qui est l’une des sculptures du corps les plus étonnantes se produisant au sein de l’embryon.
Nos nerfs sont répartis dans l’ensemble de notre corps et aboutissent aux centres nerveux et au cerveau. Chaque neurone est une cellule et en tant que telle possède la capacité de déclencher son suicide. Si le neurone est privé des signaux venus des autres neurones, signaux électriques et chimiques, il met très peu de temps à mourir. Il suffit qu’une zone d’activité nerveuse du corps ne fonctionne plus pour que les neurones correspondants au réseau qui pilote cette zone se suppriment ainsi que ceux qui les commandent dans le cerveau. Par contre ces neurones peuvent éventuellement être activés en vue de piloter une autre zone.

Mais le plus impressionnant dans le rôle de l’apoptose est la fabrication du cerveau lui-même. C’est en effet par suicide cellulaire que va se construire l’édifice extraordinairement complexe des ramifications du cerveau. Lors de sa fabrication, pendant le développement de l’embryon, les cellules du cerveau se multiplient, se déplacent, se ramifient et se diversifient de façon spontanée et désordonnée. Pour survivre, elles ont besoin de recevoir des messages des cellules voisines, des impulsions le long de leurs bras, et des neurotransmetteurs. Celles qui ne reçoivent pas suffisamment de signaux de survie vont se suicider. Le réseau qui va résulter de cette multiplication des connections suivie de destructions massives sera adapté au fonctionnement du corps mais sans avoir eu un plan de fabrication préétabli. Le réseau a été constitué par expérience et par tâtonnement, suivi d’une destruction constructrice. La plupart des neurones et de leurs connections vont en effet disparaître. Le processus peut paraître extrêmement coûteux mais le résultat est d’une souplesse et d’une efficacité si extraordinaires que personne n’est capable de fabriquer artificiellement l’équivalent d’un cerveau.

Cette plasticité est accrue par le fait que les échangeurs, les relais et les intermédiaires sont eux-mêmes changeants, dynamiques, et s’autodétruisent en cas d’inutilité. Ainsi les synapses qui connectent les neurones peuvent se multiplier ou au contraire se supprimer.

Dans l’embryon en train de se construire, à un certain moment de notre développement, les neurones ont en effet cessé de se dédoubler et ont alors émis des prolongements, les axones, qui se sont projetés en aveugle, guidés par des signaux chimiques qui les attirent vers certaines zones et d’autres signaux qui leur interdisent l’accès à certains territoires et vont se connecter à des cellules musculaires, des cellules de la peau, etc . Puis ces mêmes neurones envoient d’autres prolongements plus fins, les dendrites, vers des cellules voisines, constituant de proche en proche des réseaux de communications par lesquels circulent des signaux électriques et des signaux chimiques. Les neurones se diversifient en plusieurs dizaines de sous-familles spécialisées qui se multiplient dans des zones spécifiques du cerveau. Pour chaque neurone appartenant à une sous-famille donnée, seul le contact avec certains types de neurones est possible. Là encore, c’est l’apoptose qui, en l’absence de signaux de survie, va faire disparaître les neurones inadéquats.
Je cite ici Ameisen : « Ainsi la sculpture de la complexité de notre système nerveux résulte d’une forme d’apprentissage du soi fondée sur un dialogue obligatoire entre les cellules et sanctionnée par la mort »

La construction du système immunologique

C’est un processus faisant appel à l’apoptose qui explique également la formation du système immunitaire.
Rappelons ce qu’est notre système immunitaire, constitué de dizaines de milliards de cellules appartenant à plus d’une dizaine de familles cellulaires différentes, voyageant à travers notre corps, pénétrant nos tissus et nos organes, parcourant nos vaisseaux sanguins et nos vaisseaux lymphatiques, et reliant les milliers de petits ganglions qui parsèment notre corps. Notre système immunitaire est une armée en alerte. Il nous défend et nous protège en permanence contre un univers invisible et perpétuellement changeant, les innombrables microbes (bactéries, virus et parasites) dont certains habitent notre corps en permanence. Tout microbe qui pénètre en nous, y compris le moins dangereux, puise dans les ressources de notre corps, s’y nourrit, s’y reproduit, et en se multipliant, finirait par nous faire disparaître.
Face à l’attaque microbienne, le corps a deux sortes de réactions : l’une limitée et rapide, réalisée par les cellules dites " sentinelles ", l’autre plus longue à se mettre en route, mais de destruction massive des adversaires en cas d’atteinte vitale, celle des lymphocytes. Une fois la défense réalisée contre l’attaque microbienne, une partie des lymphocytes va donner des cellules mémoires capables en cas de nouvelle attaque de sélectionner la riposte la plus efficace et la plus rapide. Le combat contre les microbes a en effet nécessité le déverrouillage de certains gênes jusque-là inhibés (encore une inhibition d’inhibition), gênes qui une fois activés produisent les protéines nécessaires. Plus tard, la mémoire de l’attaque permettra d’activer plus vite la fabrication de ces protéines.
Les lymphocytes les plus importants sont les lymphocytes T (ceux formés dans le thymus) et qui ont un rôle particulier dans le combat contre les microbes. Nous en possédons plusieurs centaines de milliers qui sont tous différents les uns des autres. Chaque lymphocyte possède sur une partie de sa structure biochimique une zone appelée " récepteur " et capable d’identifier la présence d’un microbe. En effet, par un système de liaison de type serrure-clef, le lymphocyte se fixe sur une partie du corps étranger et déclenche alors l’alerte anti-microbienne.

« Le soi immunitaire n’est pas un sujet immuable défini par un ensemble fixé d’anti-gènes. Le soi immunitaire ressemble plutôt à une série de phrases immunitaires évolutives, constituées d’antigènes en relation spécifique avec des signaux spécifiques. Le soi immunitaire n’est pas le sujet d’une l’histoire. Le soi immunitaire est l’histoire. Une histoire qui s’écrit elle-même et qui prend son sens de page en page. Il s’agit donc ici de l’auto-organisation d’un soi. »
Henri Atlan (ouvrage collectif …)

Comment notre système immunitaire produit à notre naissance a-t-il permis de fabriquer ces lymphocytes et leurs récepteurs capables de détecter autant de corps étrangers ? Le mystère est d’autant plus grand que quand notre système immunitaire s’est formé, nous étions enfouis dans le ventre notre mère, à l’abri des attaques extérieures. L’autre mystère est le nombre extraordinaire et les formes multiples de récepteurs de corps étrangers qu’il faut produire pour détecter tous les types d’attaques. Encore une fois, la méthode choisie par la nature va être d’explorer toutes les configurations possibles au hasard et de ne conserver que celles qui sont adéquates, en supprimant celles qui sont inutiles par apoptose. Chaque récepteur est formé de quatre protéines provenant de quatre gênes différents. Au départ, la méthode va consister à les fabriquer de toutes les manières possibles. Cela signifie qu’une partie des récepteurs va être sensible aux protéines fabriquées par notre corps. De tels lymphocytes pourraient avoir un effet destructeur puisqu’ils enclencheraient des attaques contre des parties de notre corps lui-même. C’est ce qu’il se produit dans ce que l’on appelle les maladies auto-immunes. C’est l’apoptose qui va permettre, lors de la formation de l’embryon, d’éliminer les lymphocytes ayant de tels récepteurs.
Les protéines que l’on trouve dans notre corps sont en effet uniques. Aucun autre être humain n’a exactement les mêmes, pas même notre mère. C’est cela qui va permettre à notre système immunitaire de distinguer tout corps étranger et c’est aussi pour cela que se produit le phénomène de rejet de greffes. C’est en trois jours, au cours de la formation de l’embryon, que vont être sélectionnés dans une petite glande appelée le thymus les lymphocytes T se fixant sur des protéines étrangères, celles du non-soi.
Au sein du thymus les lymphocytes T vont circuler lentement, rencontrant tous les fragments de protéines du soi, préalablement découpés par les cellules sentinelles, et leur présentant ses récepteurs. Tout lymphocyte qui se fixe sur une protéine du soi de façon trop liée va devenir une nouvelle molécule qui ne reçoit plus de signaux de survie et se suicide. En trois jours, c’est 99% des lymphocytes produits au hasard qui vont mourir au sein du thymus et ceux qui survivent ne sont pas assez sensibles à des liaisons avec le soi pour risquer des réactions auto-immunes.
Le lymphocyte qui rencontre un microbe ne reconnaît pas ce corps étranger grâce à une mémoire préalable de tous les microbes possibles, contrairement à ce que l’on a longtemps cru. Il a au contraire une espèce de mémoire de non-reconnaissance du soi. Il est sélectionné pour ne pas se fixer sur nos protéines. Dès qu’il se fixe, on peut être sûr que c’est sur une protéine étrangère.
Nous reconnaissons là encore une fois une procédure classique au sein du vivant bien qu’inattendue pour nous. Lorsque nous créons des objets, nous êtres humains nous travaillons à l’économie. Nous cherchons à concevoir d’avance comment devra être l’objet en fonction du but recherché. Nous faisons des plans et nous nous guidons sur un objectif. Nous ne faisons certainement pas tous les objets possibles avec un matériau donné avant de rejeter 99% des résultats comme inadéquats. C’est pourtant ce que semble faire la nature.
Ce qui nous paraît extraordinairement bien adapté dans les mécanismes naturels, que ce soit un organe à une fonction, que ce soit une coadaptation entre deux animaux, que ce soit une cellule à sa fonction, que ce soit un être vivant à ses conditions naturelles ne résulte pas d’une planification préalable. Un tel programme préétabli aurait l’inconvénient d’être complètement perturbé en cas de changement de l’environnement. Ce qui nous semble un mécanisme parfait est le produit d’un tâtonnement, d’un bricolage au hasard utilisant les lois de la biochimie et les conditions locales existantes. Et surtout l’ordre qui nous semble si parfait ne se réalise qu’après coup en supprimant la plupart des êtres vivants, la plupart des cellules, la plupart des molécules biochimiques qu’un mécanisme de sélection a jugé inacceptables. Ce mécanisme n’est pas extérieur et n’est pas un pilote. C’est un automatisme au sein du matériel vivant. C’est l’apoptose qui dit à la cellule qu’elle doit mourir immédiatement. Et elle ne survit que grâce à des liaisons adéquates avec d’autres éléments du vivant. Il n’y a pas de vie individuelle. Aucune vie n’est possible sans relation avec des congénères ou avec d’autres formes de vie.

La complexité du vivant

Exposons le lien que Jean Claude Ameisen établit entre le suicide cellulaire et la construction progressive de la complexité du vivant.
Pour cela rappelons d’abord que loin d’être un exemple de stabilité, la vie est fondée sur l’instabilité. La vie est un phénomène sans cesse en mouvement depuis le jour de la fécondation de l’oeuf. Nous ne sommes jamais exactement le même, ne serait-ce que parce que nos cellules changent sans cesse. Chaque jour, plus de cent milliards de nos cellules se dédoublent, soit en moyenne plusieurs millions par seconde. L’équilibre est rétabli pour nous éviter de doubler notre volume à chaque fois par une apoptose massive et continuelle. En même temps plus de cent milliards de nos cellules s’autodétruisent. Cette apoptose massive est insensible parce que les cellules mortes ne provoquent aucune lésion, la cellule les détruisant elle-même pour l’essentiel et les cellules voisines absorbant le reste des matériaux. Destruction et construction sont des processus couplés en permanence. Le corps vivant n’est pas fait une fois pour toutes, il se détruit et se construit sans cesse selon un automatisme d’une agitation qui nous étonne. Lorsque nous bâtissons une maison nous ne passons pas notre temps à en démolir jusqu’aux briques élémentaires à chaque instant. C’est pourtant ce que fait la vie.
Nous allons voir que c’est ce qui permet au vivant d’être aussi durable mais aussi d’être aussi complexe. On peut dire que ce processus va emmêler tous les fils de fabrication au point qu’il est difficile de les démêler ensuite.
Et d’abord ce processus permet la diversification puisqu’il offre de produire toutes les liaisons biochimiques que les éléments donnés permettent. Le résultat va être une majorité de molécules inadéquates que des protéines dites chaperons vont immédiatement éliminer. Elles aussi sont des modes de reconnaissance du non-soi comme le sont les lymphocytes T. Théoriquement ces protéines chaperon devraient empêcher toute évolution. C’est oublier que tout mécanisme a au sein du vivant un ou plusieurs mécanismes d’inhibition et c’est ici encore le cas. En cas d’agression chimique ou de changement brutal de température, les protéines chaperon sont inhibées et les évolutions permises par le matériel génétique peuvent se développer et survivre si elles sont viables. Le changement est permanent à toutes les échelles puisque chaque individu a des molécules qui n’ont jamais existé auparavant. Encore une fois, il n’y a aucun plan préalable de chaque molécule. C’est par tâtonnement qu’elle est fabriquée en fonction des conditions et même des circonstances locales avec une part de hasard.
De là découle la diversification des cellules comme celle des espèces. Chaque évolution donne un individu qui semble stable et figé parce que chaque évolution est conservée momentanément par son propre système de protection du soi et son système de reproduction de ses éléments et de son fonctionnement. Mais c’est la stabilité dans l’instabilité puisque c’est toujours la production de quantité de matériaux qui vont s’avérer inutiles qui est la base du processus du vivant.
A force de détruire et de reconstruire, les matériaux vont s’emmêler au point que l’on est bien incapables de dire au départ lors de quel processus ils avaient été conçus. Et je me garde bien de dire pour quelle fonction puisque aucun d’entre eux ne correspond à un projet préétabli mais seulement à la production de toutes les liaisons biochimiques possibles.
Comment tous ces processus sont-ils aptes à interagir ? La raison en est la propriété des cascades de rétroaction d’être des phénomènes chaotiques c’est-à-dire sensibles aux conditions initiales. Rappelons tout d’abord que la vie est fondée sur des réactions en chaînes et en cycles que l’on appelle des rétroactions parce que le produit de la réaction est un élément qui décide si telle ou telle réaction va suivre. Par exemple la protéine produite en trop grande quantité va déclencher un processus inverse qui la consomme et bloque le processus par lequel le gène la produit. Il s’agit encore une fois de la fameuse inhibition de l’inhibition. Ces chaînes de réaction sont sans cesse en train de se coupler à l’infini puisqu’elles possèdent en commun un ou plusieurs produits de leur réaction. Les molécules produites ont la capacité de se lier à d’autres, modifiant ainsi le résultat de la réaction, activant ou désactivant celle-ci. Ces couplages multiples entre réactions sont la base même du vivant comme le langage avec des zéros et des uns est la base des ordinateurs. Mais le langage du vivant a une particularité par rapport à l’informatique : il écrit et lit tout seul et il créé sans cesse de la nouveauté de façon automatique.
Ce sont les liaisons entre molécules qui permettent ce ballet permanent et cet échange d’informations à grande vitesse. Les molécules de la biochimie ont la capacité de créer entre elles des liaisons souples et peu coûteuses en énergie, liaisons capables de se défaire aussi rapidement. Les liaisons sont fondées sur la position dans l’espace à trois dimensions de la molécule et par la forme chimique de ses terminaisons ce qui permet non seulement une infinité de liaisons à une même molécule mais aussi lui permet de changer de liaisons en changeant de forme dans l’espace. Le pliage et le dépliage de ces macromolécules se fait de façon automatique en fonction de l’environnement et s’adapte donc parfaitement aux besoins. Ainsi, la modification de l’espace disponible ou de la température va modifier la forme de la protéine. C’est par exemple ce qui se produit pour la protéine chaperon en cas d’agression.

Cette voie spontanée de l’interaction au sein du vivant s’appelle la complexification. Elle concerne aussi bien les unicellulaires que les pluricellulaires. Tous sont des êtres complexes.
On a longtemps eu le tort de considérer les unicellulaires comme simples en les examinant comme des individus isolés. Mais comme une cellule, l’unicellulaire ne peut survivre à son propre suicide que s’il reçoit des messages adéquats de ses congénères. D’où la nécessité pour ceux-ci de vivre en colonie. D’où aussi la forme des ces colonies très organisée et dont la structure est encore une fois pilotée par l’apoptose. Les cellules mal situées pour donner le maximum de nourriture à la colonie ne recevant plus les messages de survie vont se suicider. Il y a donc au sein des colonies d’unicellulaires un processus d’auto-organisation aussi complexe qu’au sein d’un être vivant pluricellulaire avec des messages, des échanges et une structuration.
Et ce processus d’apoptose a aussi la particularité de sélectionner au sein des multiples possibilités du matériel génétique.
Je prends un exemple donné par Ameisen, celui du parasite Trypanosome qui est cause de la maladie de Chagas qui paralyse nerfs, cœur et muscles.
Ce parasite reçoit du matériel génétique la possibilité de se transformer en trois familles différentes de cellules. Il produit sans cesse cette diversité et détruit les formes inadéquates en fonction du milieu où il réside. Pour subsister il lui faut régulièrement changer de famille et donc de milieu. Il passe du corps d’un homme à celui d’un insecte, de la température de 37° à celle de 25°. C’est par le sang et la piqûre de moustique que le parasite circule sans cesse entre ses diverses formes. La température est un signal de survie qui détermine quels types de cellules doivent survivre.
D’autre part cette capacité de vivre en parasite est l’une des formes de la complexification du vivant. C’est sans doute cette forme qui a donné la cellule de l’être pluricellulaire, la cellule à noyau et à centre d’énergie. Ces deux organes de la cellules sont sans doute le résultat d’un parasitisme d’un unicellulaire par d’autres unicellulaires. En tout cas l’association et le copilotage est une constante des cascades de rétroactions qui fondent toute la biologie.

Le lien entre maladies et suicide cellulaire

Cela nous amène à la liaison entre le suicide cellulaire et certaines maladies.
En effet, de nombreuses maladies sont liées à une apoptose massive restée souvent inexpliquée. Ou au contraire dans le cas des cancers à un blocage de l’apoptose.
Ainsi, la maladie d’Alzheimer produit la mort d’un grand nombre de neurones. Le sida tue la plupart des lymphocytes T du système immunitaire, nous rendant sans défense face aux attaques microbiennes intérieures et extérieures. Au début, on croyait que ces morts massives de cellules étaient dues à une agression provoquant la mort par exemple par un virus, une toxine ou des protéines anormales. Mais le plus souvent, dans ces phénomènes de mort massive de cellules, on n’a pas retrouvé d’éléments capables de tuer autant de cellules dans une durée aussi courte. Et on a recherché une autre explication. En étudiant le sida on s’est alors aperçu de la relation entre le sida et le déclenchement anormal de l’apoptose de certaines familles de neurones. Dans la maladie de la paralysie de l’enfant, une maladie génétique assez fréquente, on a trouvé un lien entre la maladie et une déformation génétique de la protéine liée au message d’apoptose provoquant là aussi des suicides de neurones d’un certain type.
On retrouve le même phénomène dans d’autres maladies génétiques par exemple celle de la dégénérescence de la rétine. Dans ce cas, une exposition à une lumière trop intense provoque la déformation de la protéine de l’inhibition du suicide déclenchant ainsi le suicide massif des cellules de photorécepteurs de la rétine et provoquant des cécités graves.
Dans d’autres maladies comme les maladies cérébrales dues à un manque d’oxygène on a également détecté la liaison entre la suppression massive de neurones et une déformation de l’apoptose. En effet, ce n’est pas le manque d’oxygène dans le cerveau, par exemple en cas de formation d’un caillot de sang, qui tue directement les neurones du cerveau. On a pu montrer que le manque d’oxygène bloque le signal de survie et enclenche un suicide cellulaire massif de neurones provoquant des maladies cérébrales aiguës.

Le cancer et l’inhibition de l’apoptose

La principale maladie liée à un défaut du mécanisme d’apoptose est certainement le cancer.
Les causes de cancers sont multiples (agression chimique, magnétique, fumée ou déformation génétique) ainsi que les formes de la maladie en fonction des zones où elles se déclenchent mais le mécanisme semble bien unique. Une cellule cancéreuse est une cellule qui commence à se développer comme le ferait un unicellulaire c’est-à-dire qui survit en construisant une colonie de cellules du même type. Et ces cellules cancéreuses vivent aux dépens des cellules normales dont elles absorbent la nourriture. La cause de cette déformation est génétique, les accidents ayant provoqué l’enclenchement anormal de gènes jusque là verrouillés et la production de protéines dites oncogènes qui fabriquent la tumeur. Ces gènes altérés sont ceux qui freinent normalement le dédoublement cellulaire comme le gène P53. C’est pourquoi on a longtemps pensé que le cancer était une maladie due à un enclenchement incontrôlé du dédoublement cellulaire. Cependant on savait que des dédoublements cellulaires très activés existent dans le fonctionnement vital sans provoquer de cancer.
On s’est ensuite aperçu que le dédoublement cellulaire accéléré n’était que le résultat visible d’une cause plus profonde : une maladie génétique du mécanisme d’apoptose entraînant le blocage du message de mort.

Ameisen raconte ainsi qu’en 1982, un biologiste de Moscou, Serge Umansky, a proposé cette nouvelle hypothèse selon laquelle une déformation oncogène devrait entraîner automatiquement le suicide cellulaire et ne le ferait pas du fait d’une autre déformation, celle de l’apoptose. Son idée a été méconnue durant de longues années.
En 1992, Gerard Evans, biologiste de Londres montrait que le cancer débutait par une inhibition du suicide cellulaire suivie d’un blocage de la régulation de la multiplication cellulaire. Les cellules cancéreuses sont des cellules qui ont dérivé vers la recherche de l’immortalité. Elles subissent du coup de nombreuses déformations puisqu’elles ne sont plus capables de s’autodétruire en cas de déformation génétique nuisible.
Elles montrent également à quel point le mécanisme de suicide cellulaire est indispensable au vivant.

J’ai essayé de montrer à quel point il s’agit d’un changement de point de vue sur le fonctionnement du vivant. Contrairement à la conception selon laquelle chaque ADN ne peut produire qu’un être vivant spécifique, on a constaté une très grande souplesse d’utilisation du matériel génétique permettant de produire des molécules et même des êtres vivants différents suivant la manière dont sont verrouillés et déverrouillés les gènes qui y sont présents. Des variations proviennent de déverrouillages de certains gènes qu’Ameisen appelle inhibition de l’inhibition. Les variations inadéquates sont supprimées par une autre inhibition de l’inhibition, celle du message de mort qui enclenche le suicide.

Cancer et interactions cellulaires

Je voudrai en quelques mots évoquer une recherche récente qui concerne le cancer, le mode d’interaction des cellules vivantes et, au delà, la conception même que nous avons de la vie. Cette recherche a notamment été évoquée dans le dernier numéro de la revue « Sciences et vie ». Elle est nouvelle et même très novatrice et donc bien entendu encore loin d’être unanimement reconnue et suscite de multiples controverses.

Ce sont les chercheurs américains Carlos Sommenscheim et Ana Soto de l’université Tufts à Boston qui proposent cette nouvelle interprétation du cancer, une nouvelle manière de le soigner liées à une interprétation particulièrement novatrice du mécanisme du vivant. Pour l’essentiel, il s’agit de remplacer une interprétation génétique du cancer par une autre qui fait appel à des modifications tissulaires. Un cancer n’aurait pas pour origine une altération de l’ADN mais de l’environnement des cellules et de leurs relations. Rappelons que jusqu’à présent la thèse classique affirmait que l’origine du cancer était à chercher dans l’altération des mécanismes génétiques de la division ou de la mort cellulaire.

Cette nouvelle recherche part de nombreuses observations qui soulignent l’importance des interactions entre cellules au sein d’un tissu. On constate par exemple qu’une cellule en train de se supprimer par apoptose peut cesser de s’auto-détruire si elle est transplantée dans un autre environnement et inversement, une cellule vivante peut s’autodétruire si on la déplace. L’explication provient des messages chimiques intercellulaires.

Selon ces chercheurs que je cite ici, « il faut cesser de penser selon un schéma linéaire où des événements cellulaires s’additionnent pour conduire au cancer sans les connecter à l’échelle supérieure, celle du tissu. Nous préférons aborder le cancer à l’échelle tissulaire parce que c’est à ce niveau de complexité et en trois dimensions que la tumeur se développe. »

Là où cette thèse change fondamentalement la conception, ce n’est même pas uniquement à propos du cancer mais du mécanisme du vivant tout entier. En effet, ce qui sous-entend l’idée d’une altération génétique causant le cancer est la conception des oncogènes. Il s’agit de gènes qui stimuleraient la division cellulaire et qui, lorsqu’ils sont altérés, produiraient une augmentation de la division. Mais cela sous-entend que, sans les oncogènes, la cellule serait non divisible. Or rien ne le prouve.

Il en va de même en ce qui concerne l’apoptose. L’expression même de cellule vivante sous-entend que la cellule qui possède tous ses attributs serait naturellement faite pour vivre.

La thèse de ces scientifiques est inverse : la cellule aurait naturellement tendance à se diviser et elle aurait également tendance à se laisser mourir. Ce sont les interactions par messages chimiques qui inverseraient ces tendances.

Les deux phénomènes clefs du vivant qui sont liés au cancer sont donc inversés dans cette conception. Au profit de l’idée que ce sont les interactions qui donnent le message à la cellule de retarder sa mort. Le contrôle de la prolifération serait également un contrôle négatif et non une stimulation. Quand les cellules ne se divisent pas comme dans la peau ce serait sous l’action de processus inhibiteurs.

Pour ces chercheurs le cancer résulterait d’anomalies de la communication entre les cellules agissant sur la division cellulaire et sur l’apoptose. Il en résulte une proposition de soins aux cancéreux : dans une zone cancéreuse inoculer des molécules d’interaction inter cellulaires d’une autre zone.

Notes

[1] « Au début de la génétique, les biologistes pensaient que chaque gène codait un seul caractère. (..) Certains gènes codent les enzymes qui transforment les précurseurs (..) D’autres codent des protéines qui régulent la synthèse et l’activité des enzymes. D’autres contrôlent la stabilité (..)Les gènes qui codent ces protéines régulatrices sont aussi commandés par d’autres protéines qui sont chacune codée par un gène différent, lui-même contrôlé…Cette cascade interminable d’interactions semble être la règle, même pour le caractère le plus simple. » Frederik Nijhout « L’importance du contexte en génétique »

1 Message

  • La rétroaction de la mort et de la vie 26 février 2017 06:44

    Henri Atlan dans « Entre le cristal et la fumée » :

    « Bichat disait autrefois que « La vie est l’ensemble des fonctions qui résistent à la mort ». Aujourd’hui on aurait plutôt tendance à dire que « la vie est l’ensemble des fonctions capables d’utiliser la mort ». »

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