Qu’est-ce que le cerveau dynamique ?

Comment le cerveau se développe-t-il ? Jusqu’à quel âge ? Appliquée à l’enfant et à l’adolescent, l’imagerie par résonance magnétique révèle une maturation qui, loin d’être uniforme, s’effectue par vagues successives selon les zones du cerveau.

Qui dit développement, dit dynamique, mouvement, changement. Le développement du cerveau humain n’échappe pas à la règle. Le ballet cellulaire débute très tôt chez l’embryon. Dès le deuxième mois de grossesse, les cellules précurseurs des neurones prolifèrent de façon intensive dans une zone particulière du cerveau rudimentaire, puis migrent jusqu’à leur emplacement définitif. Arrivées là, elles commencent à se différencier, et émettent des prolongements en direction les unes des autres (celles qui n’établiront pas de contacts mourront). À partir du sixième mois, les connexions entre neurones survivants se multiplient, et de nouvelles synapses se forment en abondance. Dans le même temps, les axones commencent à être recouverts d’une substance lipidique appelée myéline. Synthétisée par des cellules nommées oligodendrocytes, la myéline augmente la vitesse de conduction de l’influx nerveux le long de l’axone.

Vient la naissance, qui n’interrompt en rien ces processus. Le cerveau du nouveau-né - riche de 100 milliards de neurones environ - continue à grandir, sous le contrôle de certains gènes, mais aussi sous l’influence des stimulations externes, bien plus nombreuses que celles que recevait le foetus. Les dendrites des neurones prolifèrent, les synapses se multiplient. Mais ce foisonnement cède peu à peu la place à un processus d’élagage : certaines connexions sont conservées et renforcées, d’autres, éliminées, tandis que la myélinisation se poursuit. Le tout aboutit à la sélection d’un réseau de connexions certes privilégié, mais pas statique (il est continûment remanié au cours de la vie de l’individu).

C’est en examinant sous le microscope des cerveaux provenant de spécimens autopsiés que l’Américain Peter Huttenlocher a pour la première fois, il y a vingt-cinq ans, mis en évidence cette succession d’étapes. Il devait également dresser un second constat : elle ne se déroule pas partout en même temps. Par exemple, dans le cortex visuel, le maximum de connexions advient aux alentours du quatrième mois après la naissance. Commence alors l’élagage, qui se poursuit jusqu’à l’âge préscolaire, où le nombre de connexions est alors grosso modo celui qu’aura l’adulte. Mais dans le cortex préfrontal médian, une aire du cerveau impliquée dans des fonctions cognitives supérieures, le maximum survient vers 3-4 ans seulement, et l’élagage n’est pas notable avant le milieu - voire la fin - de l’adolescence [1].

Examens sans risques

Ces données histologiques suggéraient que le développement du cerveau était un processus dynamique impliquant tant l’apparition que la disparition de certaines structures cellulaires. Problème : ces données étaient très fragmentaires. Et c’est là que l’imagerie par résonance magnétique nucléaire - l’IRM, encore dans sa prime enfance à l’époque des premiers travaux de Huttenlocher - s’est révélée précieuse. D’une part, elle permet d’explorer dans sa globalité, mais aussi dans sa diversité, le développement du cerveau de sujets vivants. La substance grise (où se trouvent les corps cellulaires des neurones, les dendrites et les synapses) se distingue clairement, sur les clichés, de la substance blanche (les axones entourés de myéline). D’autre part, le fait qu’elle ne requière ni molécules radioactives ni exposition aux rayons X, permet de l’utiliser sans danger pour étudier le développement du cerveau de l’enfant.

Les premières études par IRM anatomique du cerveau d’enfants en bonne santé ont eu lieu à la fin des années quatre-vingt. Terry Jernigan et ses collègues, de l’université de Californie à San Diego, ont montré que chez les jeunes adultes la quantité de matière grise corticale était moindre que chez les enfants, bien que le volume de leur cerveau soit supérieur. Le volume global de matière grise semblait décliner après l’âge de 7 ans. Impossible cependant d’afficher une certitude : la croissance globale du cerveau résultant surtout de l’augmentation de substance blanche, il se pouvait très bien que le déclin de substance grise ne soit que relatif. Jernigan et ses collaborateurs devaient ensuite montrer que cette diminution n’avait pas lieu partout au même moment. Elle se produisait d’abord dans les ganglions de la base (lire « Variations sous le cortex », p. 45) durant la prime enfance, puis dans les lobes pariétaux et frontaux à la puberté [2]. Quand bien même l’IRM était impuissante à déterminer la densité des synapses, c’était tout de même les premiers indices in vivo venant appuyer les découvertes post mortem de Huttenlocher.

Pour les spécialistes de biologie du développement, l’objectif suivant était bien défini : créer des cartes tridimensionnelles plus précises du cerveau en train de grandir et de mûrir. La méthode utilisée au début des années quatre-vingt-dix consistait à subdiviser le cerveau en différentes régions anatomiques, et de mesurer le volume de chacune de ces régions et ses variations au cours du temps. Malheureusement, le traitement des données impliquait de dessiner à la main les régions en question sur les clichés obtenus. Aussi quelques équipes, dont la nôtre, ont-elles entrepris de développer l’identification automatique des structures cérébrales. À partir de 1999, nous avons commencé à construire des cartes tridimensionnelles des structures cérébrales en développement, l’usage d’un code couleur nous permettant de visualiser, par exemple, les variations de matière grise chez les enfants, les adolescents et les adultes. À l’heure actuelle, nous parvenons même à présenter les données sous forme de courts films qui compactent les données acquises sur plusieurs années [3].

Bien que quelques chercheurs se soient intéressés aux structures de matière grise non corticales enfouies dans le cerveau (lire « Variations sous le cortex », p. 45), la plupart des travaux de cartographie du cerveau en développement portent sur le cortex. À cela, une raison simple : il est le siège de fonctions aussi importantes et diverses que la vision, l’audition, le langage, ou encore la planification des actions.

Dans un premier temps, la plupart des études avaient pour objectif de voir s’il existait des différences statistiquement significatives entre enfants en bonne santé et enfants souffrant de troubles neuropsychiatriques citons, par exemple, la schizophrénie. Mais ces études ont aussi largement contribué à une meilleure connaissance du développement normal du cerveau. En effet, la plupart des anomalies détectées par IRM chez des enfants atteints de troubles du développement ne sont pas flagrantes. En d’autres termes, il est impossible de les détecter si l’objet de l’étude est un seul et unique sujet. Le seul moyen de les mettre en évidence est de comparer un groupe d’enfants atteints de tel ou tel trouble à un groupe d’enfants indemnes, et de voir s’il existe des différences statistiquement significatives entre ces deux groupes. Et les enfants « témoins » permettent aussi de dégager des conclusions quant au développement normal.

En 1992, par exemple, Judith Rapoport et son équipe du National Institute of Mental Health (NIMH), à Bethesda, ont suivi, pendant cinq ans, 50 adolescents développant une schizophrénie infantile et, à titre de groupe contrôle, plus de 300 adolescents en bonne santé. C’est ensuite notre équipe qui a analysé les données [4]. Résultat ? Chez les adolescents en bonne santé, la substance grise diminue faiblement dans le cortex pariétal (1 ou 2 % par an), tandis qu’aucun changement n’est nettement perceptible dans les autres lobes. En revanche, chez les patients, nous avons détecté une perte rapide de substance grise dans le cortex supérieur frontal et dans le cortex temporal. Cette perte atteint 3 ou 4 % dans certaines sous-régions. La diminution de matière grise débute en fait dans les régions pariétales du cortex impliquées dans le langage et les associations d’idées. Elle s’étend ensuite vers les lobes temporaux et vers le cortex moteur supplémentaire. Cette évolution correspond aux troubles neuromoteurs et sensoriels caractéristiques de la maladie.

L’étape de l’adolescence

Ce type de résultats a souligné l’importance de mieux étudier le développement normal en tant que tel, et des études longitudinales ont été lancées dans cette seule intention. Leurs résultats remettent parfois en question certaines des conclusions antérieures établies sur la base d’études transversales (c’est-à-dire où les données correspondant à des âges différents sont obtenues chez des personnes différentes). Par exemple, les données, publiées en 1999 par Jay Giedd, ses collègues du National Institute of Mental Health et des collaborateurs du Montreal Neurological Institute [5], ont dépeint un tableau partiellement différent de celui présenté par Terry Jernigan au début des années quatre-vingt-dix. Leurs travaux, qui portaient sur la croissance des lobes du cerveau entre 4 et 22 ans, ont confirmé l’augmentation linéaire de substance blanche jusqu’à l’âge de 20 ans. En revanche, ils ont montré des changements non linéaires de la substance grise : elle augmente durant la préadolescence, avec un maximum à environ 12 ans pour le lobe frontal et le lobe pariétal, et à 16 ans pour le lobe temporal. C’est après seulement qu’elle commence à diminuer.

Quelle conclusion en tirer quant aux mécanismes sous-jacents ? Il est difficile d’émettre autre chose que des hypothèses. L’IRM permet certes de mesurer les changements de densité et de volume des structures cérébrales, mais sa résolution est trop faible pour caractériser les mécanismes cellulaires correspondants. De plus, le volume de substance grise ne reflète pas seulement les modifications qui affectent les neurones, mais aussi celles qui touchent les autres cellules du cerveau (les cellules gliales), et les vaisseaux sanguins. Tout ce que l’on peut dire, c’est que les changements observés par l’équipe de Giedd sont corrélés aux données post mortem indiquant un accroissement de l’élagage des connexions au cours de l’adolescence et de l’entrée dans la vie adulte, et qu’ils soulignent l’importance de cette période dans le développement du cerveau.

Scanné tous les deux ans

Par ailleurs, il était impossible d’extraire de cette étude des informations pertinentes quant à la géographie précise de l’évolution de la substance grise, étant donné que les lobes y étaient chacun considérés dans leur globalité. En 2004, en revanche, nous avons produit, en collaboration avec cette même équipe du NIMH, une carte montrant point par point l’évolution de l’épaisseur du cortex entre 4 et 21 ans [6]. Nous l’avons construite à partir de séries de clichés d’IRM obtenus chez treize enfants recrutés au NIMH au début des années quatre-vingt-dix, et suivis ensuite pendant plusieurs années : chacun des enfants a été scanné tous les deux ans pendant huit ou dix ans, tout en faisant l’objet, à chaque session, d’un entretien visant à s’assurer qu’il ne souffrait d’aucun trouble psychologique.

Cette étude est la première à visualiser l’évolution du cortex sous forme de film [fig. 1]. Dans ses grandes lignes, elle montre que l’amincissement de la substance grise a d’abord lieu, entre 4 et 8 ans, dans les régions du cortex moteur et du cortex somato-sensoriel situées à proximité du sillon séparant les deux hémisphères cérébraux, ainsi qu’au pôle postérieur et au pôle antérieur du cerveau. Autrement dit, les premières régions qui mûrissent sont celles où s’effectue l’intégration primaire des données sensorielles et motrices. Aux alentours de la puberté, soit vers 11 à 13 ans, la diminution de substance grise progresse dans le cortex pariétal - zone impliquée dans l’orientation spatiale et la maîtrise du langage. À la fin de l’adolescence, c’est le cortex préfrontal qui s’affine, autrement dit la zone où sont gérées nombre de fonctions cognitives supérieures, par exemple les capacités de raisonnement. La dernière région concernée par le processus est la partie moyenne et supérieure du cortex temporal. Il est possible que cela traduise la croissance continue de l’hippocampe enfoui au creux du cortex temporal (l’hippocampe est une structure impliquée entre autres dans les processus de mémorisation). On notera, non sans intérêt, que le même type de suivi appliqué à des patients atteints de la maladie d’Alzheimer montre une séquence antagoniste [7] : les régions qui se développent le plus tôt chez l’enfant (celles qui contrôlent la vision et les sensations) sont épargnées jusqu’au stade ultime de la maladie ; celles qui se développent en dernier chez l’enfant sont les premières à dégénérer chez les patients.

Au vu de ces résultats, on s’interroge bien évidemment sur le lien entre l’affinement du cortex et les changements cognitifs que l’on observe au cours de l’enfance et de l’adolescence. Là encore, l’IRM anatomique a son mot à dire - ainsi que l’IRM fonctionnelle (lire « La cognition en images », p. 48). Des résultats publiés en 2004, et obtenus sur un groupe de 45 enfants scannés deux fois à deux ans d’intervalle entre 5 et 11 ans, ont montré une corrélation entre l’amincissement du cortex frontal et pariétal gauche et des performances accrues dans l’exécution d’un test de maîtrise verbale [8]. D’après ces données, il semble raisonnable de spéculer (mais seulement spéculer) que l’évolution du cortex est effectivement liée aux changements cognitifs.

Inné et acquis

Quels sont les paramètres qui régissent ce développement ? Autrement dit, quelle est la part respective de la génétique et de l’environnement dans l’évolution du cerveau ? Afin d’apporter quelques éléments de réponse à ce débat sur l’inné et l’acquis, nous avons mis à profit l’IRM pour étudier des jumeaux.

En la matière, la base de données la plus connue - et utilisée dans diverses études épidémiologiques - est le registre finlandais des jumeaux, qui répertorie tous les jumeaux nés en Finlande depuis 1940. Nous avons donc songé à l’utiliser pour explorer quelles sont les régions du cerveau qui se développent sous un contrôle génétique strict, et quelles sont celles qui sont plus sensibles aux influences extérieures [9]. Certes, des jumeaux avaient déjà été étudiés par IRM avant que nous nous lancions dans cette étude. Il en était ressorti des ressemblances plus marquées chez les vrais jumeaux que chez les faux. Nous avions l’ambition d’aller plus loin dans la description des structures « héritables ».

En deux mots : Précieux outil que l’imagerie par résonance magnétique : ne requérant ni molécules radioactives, ni rayons X, elle peut être utilisée sans danger avec des enfants. Il y a quinze ans, débutaient les premières études sur le développement du cerveau. À l’époque, il s’agissait surtout d’étudier les troubles pathologiques tels que l’autisme ou la schizophrénie. Cet objectif est toujours d’actualité, mais le développement du cerveau normal est aussi devenu un objet d’étude. Résultat : l’IRM anatomique présente un panorama de plus en plus détaillé de l’évolution du cortex cérébral. Elle montre qu’en matière de développement du cerveau tout ne se joue pas pendant la prime enfance. Des changements ont lieu à l’adolescence, et même après.

Nous avons sélectionné quarante adultes en bonne santé à partir d’une cohorte comprenant toutes les paires de jumeaux de même sexe nés entre 1940 et 1957, dont chacun des membres vivait encore en Finlande. Notre panel consistait en dix paires de vrais jumeaux et dix paires de faux jumeaux, avec cinq paires d’hommes et cinq paires de femmes dans chaque groupe. Nous avons scanné tous les sujets, construit des cartes tridimensionnelles de la substance grise corticale, et confronté, paire par paire, les cartes de vrais jumeaux et celles de faux jumeaux. Nous avons ensuite estimé le degré de similarité au sein de chaque paire, et entre les paires. Le résultat le plus net a concerné le cortex frontal : le volume de substance grise est plus étroitement apparié chez les vrais jumeaux que chez les faux. Ainsi, il semble que le développement de cette partie du cortex, impliquée dans le contrôle du comportement, soit plus étroitement sous contrôle génétique que d’autres régions, par exemple, celles impliquées dans la mémorisation et l’apprentissage. Des études longitudinales de jumeaux enfants ou adolescents pourraient à l’avenir permettre de tester cette hypothèse.

Imagerie fonctionnelle

On le voit, les apports de l’IRM à l’étude du développement neurocognitif sont multiples. Néanmoins, les résultats obtenus jusque-là ne doivent pas masquer plusieurs limitations. Certaines sont techniques. Étant donné les prérequis statistiques de l’analyse des données, il est par exemple nécessaire d’avoir des échantillons de grande taille. D’autres relèvent de la nécessaire prudence dans l’interprétation de certaines données. La question clé est : que signifient les changements que l’on observe dans telle ou telle partie du cerveau ? À l’heure actuelle, l’IRM ne nous permet pas d’accéder aux causes cellulaires de ces changements, et nous sommes loin, en la matière, de pouvoir nous affranchir des données post mortem. En revanche, il est très probable qu’elle nous permettra de mieux comprendre le lien entre le développement des structures cérébrales et le développement cognitif - et de mieux comprendre également l’évolution de certaines pathologies. Et ce, qu’il s’agisse de l’IRM anatomique, ou d’autres techniques déjà utilisées chez l’adulte et qui commencent à l’être chez l’enfant, comme l’IRM fonctionnelle.

Arthur Toga, Paul Thompson et Elizabeth Sowell